Thèse Reprogrammation Myéloïde et Restauration de l'Immunité Antitumorale Prévenir la Lymphopénie et Exploiter le Potentiel de la Radiothérapie Flash H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique Direction de la thèse : Eric DEUTSCH ORCID 0000000282233697 Début de la thèse : 2027-10-01 Date limite de candidature : 2027-03-09T23:59:59 La radiothérapie peut induire une lymphopénie et remodeler les compartiments myéloïdes, avec des conséquences potentiellement opposées sur l'immunité antitumorale. Cette thèse examinera si la reprogrammation de monocytes/macrophages vers des fonctions de présentation antigénique et de soutien aux lymphocytes T peut améliorer la reconstitution immunitaire après irradiation, et si le FLASH à ultra-haut débit de dose constitue un levier complémentaire. L'avantage immunitaire du FLASH sera traité comme une hypothèse dépendante du contexte expérimental, et non comme un acquis.

Axe 1 : établir une cartographie longitudinale de la lymphopénie, de la récupération fonctionnelle des lymphocytes et des états myéloïdes dans le sang, la moelle osseuse, la tumeur et les ganglions drainants, après irradiation conventionnelle ou FLASH.
Axe 2 : sélectionner une voie de reprogrammation myéloïde à partir de cette cartographie, notamment parmi les mécanismes épigénétiques et les voies de l'interféron, puis tester causalement son effet sur les fonctions myéloïdes, l'activation des lymphocytes T CD8 et le contrôle tumoral.
Axe 3 : comparer la stratégie retenue sous irradiation conventionnelle et FLASH, à dose, volume, fractionnement et qualité de faisceau comparables. Les critères associeront profondeur et durée de la lymphopénie, récupération immunitaire, contrôle tumoral et toxicité des tissus sains.

Le programme reposera sur des modèles tumoraux immunocompétents, la cytométrie multiparamétrique, des analyses unicellulaires ciblées et des essais fonctionnels. La première année sera consacrée à la cartographie et au choix mécanistique, la deuxième à la validation causale et la troisième à l'évaluation combinée, à la validation des biomarqueurs et à la rédaction. Le périmètre des analyses et l'accès aux irradiations FLASH seront précisés lors du montage opérationnel.

L'objectif est de dégager des mécanismes et des biomarqueurs permettant de mieux préserver l'immunité tout en maintenant l'efficacité antitumorale de l'irradiation. Le projet est proposé pour le programme CDSN ENS Paris-Saclay 2027-2028, sous réserve de sélection du candidat et d'attribution du financement. Les effets immunitaires de l'irradiation associent atteinte des populations lymphocytaires, changements de composition du microenvironnement tumoral et plasticité des cellules myéloïdes. Une diminution des lymphocytes circulants ne suffit pas à caractériser les fonctions immunitaires résiduelles : il est nécessaire d'étudier les tissus lymphoïdes, les effectifs absolus et la fonctionnalité des cellules.
Des travaux récents montrent que la reprogrammation myéloïde peut potentialiser la radiothérapie et que le FLASH peut, dans certains modèles précliniques, limiter la lymphopénie. D'autres modèles présentent toutefois des réponses immunitaires comparables entre débits conventionnel et FLASH. La question centrale est donc de déterminer dans quelles conditions une intervention myéloïde favorise la récupération immunitaire, et si elle interagit avec le débit de dose. L'originalité du projet repose sur l'étude intégrée et causale de ces trois dimensions, avec des contrôles dosimétriques et fonctionnels. Aucune supériorité clinique du FLASH ni restauration lymphocytaire par la reprogrammation myéloïde n'est postulée. 1. Mesurer la cinétique et les déterminants cellulaires de la lymphopénie et de la reconstitution immunitaire après irradiation.
2. Identifier puis valider causalement une voie de reprogrammation myéloïde susceptible de soutenir la présentation antigénique et les fonctions T CD8.
3. Déterminer si le FLASH modifie ces mécanismes et l'effet de l'intervention myéloïde à conditions d'irradiation comparables.
4. Identifier des biomarqueurs mécanistiques et définir le compromis entre préservation immunitaire, contrôle tumoral et toxicité. Modèle principal : modèle tumoral syngénique chez un hôte immunocompétent, à sélectionner selon sa reproductibilité et sa compatibilité dosimétrique ; validation secondaire ciblée si les résultats et les moyens le permettent. Groupes témoins non irradiés, irradiation conventionnelle et FLASH, avec ou sans l'intervention myéloïde sélectionnée. La modalité de faisceau, l'énergie, la dose, le volume et le fractionnement seront contrôlés ; le débit moyen, le débit intra-impulsion et la structure temporelle seront documentés.
Prélèvements longitudinaux et prélèvements tissulaires à des temps prédéfinis. Cytométrie avec numérations absolues des populations lymphoïdes et myéloïdes, marqueurs d'activation et de prolifération, tests de présentation antigénique, de prolifération et de cytotoxicité T. Analyses transcriptomiques unicellulaires limitées aux comparaisons décisives. Perturbations ciblées de la voie prioritaire et contrôles fonctionnels, dont l'analyse de la dépendance aux T CD8 lorsque justifiée.
Randomisation, lecture en aveugle lorsque possible, critères d'exclusion prédéfinis, calcul d'effectif fondé sur des données pilotes, prise en compte du sexe et des effets de lot. Analyses longitudinales et correction des comparaisons multiples adaptées au plan expérimental. Une absence de bénéfice FLASH restera un résultat informatif.
Année 1 : mise au point dosimétrique et biologique, cartographie, choix d'un mécanisme. Année 2 : validation causale et fonctionnelle. Année 3 : comparaison combinée FLASH/conventionnelle, validation des biomarqueurs, publications et rédaction.

Normalienne ou normalien éligible au programme CDSN ENS Paris-Saclay, titulaire à l'entrée en doctorat d'un master ou diplôme équivalent permettant l'inscription. Formation en biologie, immunologie ou domaine connexe, intérêt marqué pour la radiobiologie et l'analyse quantitative. Expérience de laboratoire et bases en biologie cellulaire/immunologie souhaitées ; des compétences en cytométrie, analyse de données ou programmation seront appréciées. Rigueur expérimentale, curiosité, aptitude au travail interdisciplinaire et à la communication scientifique en anglais. La formation aux techniques spécifiques sera organisée selon le profil.
Prise de contact préalable souhaitée avec Éric Deutsch (****@****.**), avec CV, résultats académiques et motivation, pour construire le dossier avant la clôture CDSN du 9 mars 2027. La candidature formelle et les pièces requises doivent être déposées dans ADUM selon l'appel ENS.

• Programmation
• Anglais
• Flash
• Cartographie
• Analyse de données