Thèse Atténuer les Effets des Perturbateurs Endocriniens sur la Reproduction en Ciblant les Voies de Biotransformation du Microbiote Intestinal H/F - Doctorat.Gouv.Fr
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Les missions du poste
Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : MICALIS - Microbiologie de l'Alimentation au service de la santé humaine Direction de la thèse : Zehra Esra ILHAN ORCID 0000000233879424 Début de la thèse : 2026-11-01 Date limite de candidature : 2026-09-23T23:59:59 Les contaminants émergents, en particulier les perturbateurs endocriniens (PE), sont omniprésents dans l'alimentation, l'eau et de nombreux produits de la vie quotidienne. Les populations humaines sont exposées de manière chronique à ces composés, généralement sous forme de mélanges, ce qui peut contribuer au développement de troubles métaboliques et reproductifs. Le microbiote intestinal possède un vaste répertoire enzymatique capable de transformer ces contaminants et ainsi de modifier leur biodisponibilité et leur toxicité. Sa composition et ses fonctions métaboliques pouvant être modulées par l'alimentation, le microbiote intestinal constitue une cible prometteuse pour limiter les effets nocifs des PE. Toutefois, les mécanismes reliant la nutrition, le métabolisme microbien des contaminants et leurs conséquences pour l'hôte restent largement méconnus.
Ce projet de thèse vise à déterminer si des interventions nutritionnelles ciblées peuvent stimuler la capacité du microbiote intestinal à transformer les PE en métabolites moins nocifs et ainsi réduire leurs effets sur les tissus reproducteurs. Le projet s'articule autour de trois objectifs scientifiques :
1. Identifier les espèces microbiennes, les gènes, les enzymes et les voies métaboliques impliqués dans la biotransformation et la détoxification des PE.
2. Déterminer comment des nutriments sélectionnés modulent ces mécanismes microbiens et favorisent la conversion des PE en métabolites moins toxiques.
3. Évaluer si la détoxification microbienne modulée par la nutrition réduit les effets indésirables des PE dans des modèles cellulaires de tissus reproducteurs.
Pour atteindre ces objectifs, des approches de culture microbienne seront combinées à des analyses multi-omiques afin de caractériser les transformations des contaminants, les métabolites produits et les fonctions microbiennes associées. Les effets biologiques des produits issus de ces transformations seront ensuite évalués à l'aide de modèles cellulaires pertinents. L'intégration de ces données permettra d'établir les liens entre les nutriments, les activités microbiennes, le devenir métabolique des PE et les réponses de l'hôte.
Ce projet apportera une compréhension mécanistique des interactions entre la nutrition, le microbiote intestinal et les contaminants environnementaux. Il permettra d'identifier des fonctions microbiennes modulables par l'alimentation et d'évaluer leur potentiel pour réduire l'exposition interne aux PE ainsi que leurs effets sur la santé reproductive.
Les perturbateurs endocriniens (PE) sont des contaminants largement répandus, présents dans l'alimentation et l'eau, et détectés dans le sang, l'urine et les fèces chez l'être humain (1,2). L'ingestion constituant une voie majeure d'exposition, le microbiote intestinal est continuellement exposé aux PE et à leurs mélanges. Cet écosystème complexe, composé de milliers de milliards de microorganismes ainsi que de leurs gènes, enzymes et métabolites, joue un rôle essentiel dans la santé humaine grâce à ses activités métaboliques et à ses interactions avec l'hôte.
Au-delà de leurs effets locaux sur l'écosystème intestinal, les PE peuvent exercer des effets systémiques sur la santé reproductive. L'exposition à ces composés a été associée à l'infertilité, à l'hypofertilité, au syndrome des ovaires polykystiques, aux fibromes utérins, à la perturbation des cycles reproductifs, à l'hypospadias, à une diminution de la production de spermatozoïdes et à une réduction de la réserve ovarienne (3,4). Les gonades sont particulièrement vulnérables, car les PE peuvent perturber l'homéostasie des hormones stéroïdiennes et interagir avec les récepteurs nucléaires et les récepteurs de détection des xénobiotiques exprimés dans les cellules ovariennes. Néanmoins, les mécanismes sous-jacents aux effets des mélanges de PE sur la santé gonadique restent insuffisamment compris.
Le microbiote intestinal n'est pas seulement une cible de la toxicité des PE ; il constitue également un déterminant potentiel de leur devenir métabolique. Les enzymes microbiennes peuvent transformer les PE ingérés et ainsi modifier leur structure chimique, leur biodisponibilité et leur activité biologique (5). Selon les microorganismes et les voies métaboliques impliqués, ces transformations peuvent favoriser leur détoxification ou conduire à la production de métabolites dont l'activité biologique est maintenue ou renforcée. Cependant, les espèces microbiennes, les gènes, les enzymes et les voies métaboliques responsables de la biotransformation des mélanges de PE restent encore peu caractérisés.
Des données émergentes indiquent également l'existence d'une relation bidirectionnelle entre le microbiote intestinal et la fonction gonadique. Les hormones de la reproduction influencent la composition du microbiote intestinal, tandis que les métabolites microbiens peuvent agir sur l'homéostasie des hormones stéroïdiennes, la sensibilité à l'insuline, la régulation épigénétique, la réserve ovarienne et l'intégrité de la barrière hémato-testiculaire. Ces observations suggèrent que le microbiote intestinal pourrait constituer un intermédiaire entre l'exposition aux PE et leurs effets sur les tissus reproducteurs.
Ce projet de thèse repose sur l'hypothèse que les voies de biotransformation du microbiote intestinal déterminent la toxicité reproductive des PE ingérés et que le ciblage de ces voies peut favoriser la production de métabolites moins nocifs. En identifiant les mécanismes microbiens impliqués et en évaluant les effets biologiques des métabolites produits, le projet permettra d'établir un lien mécanistique entre le microbiote intestinal, l'exposition aux PE et la santé reproductive. Ce projet de thèse vise à déterminer si des interventions nutritionnelles ciblées peuvent stimuler la capacité du microbiote intestinal à transformer les PE en métabolites moins nocifs et ainsi réduire leurs effets sur les tissus reproducteurs. Le projet s'articule autour de trois objectifs scientifiques :
1. Identifier les espèces microbiennes, les gènes, les enzymes et les voies métaboliques impliqués dans la biotransformation et la détoxification des PE.
2. Déterminer comment des nutriments sélectionnés modulent ces mécanismes microbiens et favorisent la conversion des PE en métabolites moins toxiques.
3. Évaluer si la détoxification microbienne modulée par la nutrition réduit les effets indésirables des PE dans des modèles cellulaires de tissus reproducteurs. Des communautés microbiennes intestinales synthétiques (SynComs), représentatives de différents entérotypes humains dont la composition microbienne varie, seront constituées et cultivées en conditions anaérobies. Les SynComs seront exposées individuellement à des perturbateurs endocriniens (PE) ainsi qu'à des mélanges de PE. Les modifications de la composition des communautés et de leur potentiel fonctionnel seront caractérisées par métagénomique shotgun, tandis que certains gènes et voies de détoxification seront quantifiés par RT-qPCR. La disparition des molécules mères et la formation de métabolites seront suivies par chromatographie liquide à haute performance (HPLC).
Les SynComs présentant une capacité de détoxification modérée seront ensuite co-incubées avec cinq PE sélectionnés et différents macro- et micronutriments dans des systèmes de microfermentation couplés à la microfluidique. Des macronutriments seront évalués pour leur capacité à renforcer la résilience microbienne et à enrichir les microorganismes commensaux bénéfiques. Des micronutriments seront testés pour leur capacité à stimuler les activités microbiennes de biotransformation. Les modifications de la composition, du potentiel fonctionnel et de l'activité biochimique des communautés seront caractérisées par métagénomique shotgun, RT-qPCR et HPLC.
Enfin, des bioréacteurs à paroi rotative seront utilisés pour développer des modèles tridimensionnels de tissu ovarien composés de cellules de la granulosa et de la thèque. Après maturation, les agrégats cellulaires seront exposés aux surnageants de SynComs incubés avec les PE, en présence ou en l'absence des nutriments sélectionnés. La cytotoxicité, la génotoxicité, les réponses inflammatoires, l'expression génique seront évaluées à l'aide d'approches moléculaires complémentaires, notamment la RT-qPCR, le séquençage de l'ARN. L'organisation et l'intégrité tissulaires seront examinées par microscopie confocale, tandis que la sécrétion d'oestrogènes, de progestérone et de testostérone sera quantifiée par ELISA. Ces analyses permettront de déterminer si la biotransformation microbienne induite par les nutriments réduit les effets indésirables des PE sur les tissus ovariens.
Ce projet de thèse vise à déterminer si des interventions nutritionnelles ciblées peuvent stimuler la capacité du microbiote intestinal à transformer les PE en métabolites moins nocifs et ainsi réduire leurs effets sur les tissus reproducteurs. Le projet s'articule autour de trois objectifs scientifiques :
1. Identifier les espèces microbiennes, les gènes, les enzymes et les voies métaboliques impliqués dans la biotransformation et la détoxification des PE.
2. Déterminer comment des nutriments sélectionnés modulent ces mécanismes microbiens et favorisent la conversion des PE en métabolites moins toxiques.
3. Évaluer si la détoxification microbienne modulée par la nutrition réduit les effets indésirables des PE dans des modèles cellulaires de tissus reproducteurs.
Pour atteindre ces objectifs, des approches de culture microbienne seront combinées à des analyses multi-omiques afin de caractériser les transformations des contaminants, les métabolites produits et les fonctions microbiennes associées. Les effets biologiques des produits issus de ces transformations seront ensuite évalués à l'aide de modèles cellulaires pertinents. L'intégration de ces données permettra d'établir les liens entre les nutriments, les activités microbiennes, le devenir métabolique des PE et les réponses de l'hôte.
Ce projet apportera une compréhension mécanistique des interactions entre la nutrition, le microbiote intestinal et les contaminants environnementaux. Il permettra d'identifier des fonctions microbiennes modulables par l'alimentation et d'évaluer leur potentiel pour réduire l'exposition interne aux PE ainsi que leurs effets sur la santé reproductive.
Les perturbateurs endocriniens (PE) sont des contaminants largement répandus, présents dans l'alimentation et l'eau, et détectés dans le sang, l'urine et les fèces chez l'être humain (1,2). L'ingestion constituant une voie majeure d'exposition, le microbiote intestinal est continuellement exposé aux PE et à leurs mélanges. Cet écosystème complexe, composé de milliers de milliards de microorganismes ainsi que de leurs gènes, enzymes et métabolites, joue un rôle essentiel dans la santé humaine grâce à ses activités métaboliques et à ses interactions avec l'hôte.
Au-delà de leurs effets locaux sur l'écosystème intestinal, les PE peuvent exercer des effets systémiques sur la santé reproductive. L'exposition à ces composés a été associée à l'infertilité, à l'hypofertilité, au syndrome des ovaires polykystiques, aux fibromes utérins, à la perturbation des cycles reproductifs, à l'hypospadias, à une diminution de la production de spermatozoïdes et à une réduction de la réserve ovarienne (3,4). Les gonades sont particulièrement vulnérables, car les PE peuvent perturber l'homéostasie des hormones stéroïdiennes et interagir avec les récepteurs nucléaires et les récepteurs de détection des xénobiotiques exprimés dans les cellules ovariennes. Néanmoins, les mécanismes sous-jacents aux effets des mélanges de PE sur la santé gonadique restent insuffisamment compris.
Le microbiote intestinal n'est pas seulement une cible de la toxicité des PE ; il constitue également un déterminant potentiel de leur devenir métabolique. Les enzymes microbiennes peuvent transformer les PE ingérés et ainsi modifier leur structure chimique, leur biodisponibilité et leur activité biologique (5). Selon les microorganismes et les voies métaboliques impliqués, ces transformations peuvent favoriser leur détoxification ou conduire à la production de métabolites dont l'activité biologique est maintenue ou renforcée. Cependant, les espèces microbiennes, les gènes, les enzymes et les voies métaboliques responsables de la biotransformation des mélanges de PE restent encore peu caractérisés.
Des données émergentes indiquent également l'existence d'une relation bidirectionnelle entre le microbiote intestinal et la fonction gonadique. Les hormones de la reproduction influencent la composition du microbiote intestinal, tandis que les métabolites microbiens peuvent agir sur l'homéostasie des hormones stéroïdiennes, la sensibilité à l'insuline, la régulation épigénétique, la réserve ovarienne et l'intégrité de la barrière hémato-testiculaire. Ces observations suggèrent que le microbiote intestinal pourrait constituer un intermédiaire entre l'exposition aux PE et leurs effets sur les tissus reproducteurs.
Ce projet de thèse repose sur l'hypothèse que les voies de biotransformation du microbiote intestinal déterminent la toxicité reproductive des PE ingérés et que le ciblage de ces voies peut favoriser la production de métabolites moins nocifs. En identifiant les mécanismes microbiens impliqués et en évaluant les effets biologiques des métabolites produits, le projet permettra d'établir un lien mécanistique entre le microbiote intestinal, l'exposition aux PE et la santé reproductive. Ce projet de thèse vise à déterminer si des interventions nutritionnelles ciblées peuvent stimuler la capacité du microbiote intestinal à transformer les PE en métabolites moins nocifs et ainsi réduire leurs effets sur les tissus reproducteurs. Le projet s'articule autour de trois objectifs scientifiques :
1. Identifier les espèces microbiennes, les gènes, les enzymes et les voies métaboliques impliqués dans la biotransformation et la détoxification des PE.
2. Déterminer comment des nutriments sélectionnés modulent ces mécanismes microbiens et favorisent la conversion des PE en métabolites moins toxiques.
3. Évaluer si la détoxification microbienne modulée par la nutrition réduit les effets indésirables des PE dans des modèles cellulaires de tissus reproducteurs. Des communautés microbiennes intestinales synthétiques (SynComs), représentatives de différents entérotypes humains dont la composition microbienne varie, seront constituées et cultivées en conditions anaérobies. Les SynComs seront exposées individuellement à des perturbateurs endocriniens (PE) ainsi qu'à des mélanges de PE. Les modifications de la composition des communautés et de leur potentiel fonctionnel seront caractérisées par métagénomique shotgun, tandis que certains gènes et voies de détoxification seront quantifiés par RT-qPCR. La disparition des molécules mères et la formation de métabolites seront suivies par chromatographie liquide à haute performance (HPLC).
Les SynComs présentant une capacité de détoxification modérée seront ensuite co-incubées avec cinq PE sélectionnés et différents macro- et micronutriments dans des systèmes de microfermentation couplés à la microfluidique. Des macronutriments seront évalués pour leur capacité à renforcer la résilience microbienne et à enrichir les microorganismes commensaux bénéfiques. Des micronutriments seront testés pour leur capacité à stimuler les activités microbiennes de biotransformation. Les modifications de la composition, du potentiel fonctionnel et de l'activité biochimique des communautés seront caractérisées par métagénomique shotgun, RT-qPCR et HPLC.
Enfin, des bioréacteurs à paroi rotative seront utilisés pour développer des modèles tridimensionnels de tissu ovarien composés de cellules de la granulosa et de la thèque. Après maturation, les agrégats cellulaires seront exposés aux surnageants de SynComs incubés avec les PE, en présence ou en l'absence des nutriments sélectionnés. La cytotoxicité, la génotoxicité, les réponses inflammatoires, l'expression génique seront évaluées à l'aide d'approches moléculaires complémentaires, notamment la RT-qPCR, le séquençage de l'ARN. L'organisation et l'intégrité tissulaires seront examinées par microscopie confocale, tandis que la sécrétion d'oestrogènes, de progestérone et de testostérone sera quantifiée par ELISA. Ces analyses permettront de déterminer si la biotransformation microbienne induite par les nutriments réduit les effets indésirables des PE sur les tissus ovariens.
Le profil recherché
Formation recommandée : La personne candidate devra être titulaire d'un Master 2 universitaire, ou d'un diplôme équivalent, avec une spécialisation en microbiologie, physiologie cellulaire eucaryote, pharmacologie, biochimie ou dans tout autre domaine pertinent pour le projet.
Connaissances souhaitées : Des connaissances préalables ou une expérience pratique dans au moins l'un des domaines suivants seront appréciées : approches d'écologie microbienne, techniques de culture cellulaire, analyse de données multi-omiques, méthodes computationnelles ou analyses statistiques.
Expériences appréciées :Une expérience en culture microbienne anaérobie, dans l'étude de communautés microbiennes complexes ou dans l'utilisation de modèles cellulaires de l'hôte constituera un atout.
Compétences : De bonnes capacités d'organisation ainsi qu'une aptitude à travailler de manière autonome et en équipe sont indispensables. La personne candidate devra être capable de gérer son projet de recherche, notamment la recherche bibliographique, le développement de protocoles et l'acquisition et l'analyse des données. La créativité, la curiosité scientifique et l'esprit d'initiative seront des qualités essentielles. Un bon niveau d'anglais écrit et oral est requis. La maîtrise du français constituera un avantage.
Connaissances souhaitées : Des connaissances préalables ou une expérience pratique dans au moins l'un des domaines suivants seront appréciées : approches d'écologie microbienne, techniques de culture cellulaire, analyse de données multi-omiques, méthodes computationnelles ou analyses statistiques.
Expériences appréciées :Une expérience en culture microbienne anaérobie, dans l'étude de communautés microbiennes complexes ou dans l'utilisation de modèles cellulaires de l'hôte constituera un atout.
Compétences : De bonnes capacités d'organisation ainsi qu'une aptitude à travailler de manière autonome et en équipe sont indispensables. La personne candidate devra être capable de gérer son projet de recherche, notamment la recherche bibliographique, le développement de protocoles et l'acquisition et l'analyse des données. La créativité, la curiosité scientifique et l'esprit d'initiative seront des qualités essentielles. Un bon niveau d'anglais écrit et oral est requis. La maîtrise du français constituera un avantage.
Compétences requises
- Statistiques
- Anglais
- Créativité
- Techniques de culture cellulaire
- Connaissance des médicaments
- Pro-activité
- Analyse de données
- Français