Thèse Utilisation de la Transcriptomique Uni-Cellulaire et des Analyses Fonctionnelles d'Oncogènes pour Améliorer le Diagnostic et la Compréhension des Histiocytoses H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie Direction de la thèse : Jean-François EMILE ORCID 0000000260734466 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-09-17T23:59:59 Ce programme de doctorat vise à améliorer la compréhension, le diagnostic et le traitement des patients atteints d'histiocytose. Les histiocytoses constituent un groupe de maladies rares pouvant survenir à tout âge, toucher n'importe quel organe et se manifester par des symptômes très variés. Au cours des 15 dernières années, de nombreux résultats ont été obtenus sur ces pathologies, entraînant des améliorations majeures de la prise en charge médicale. Toutefois, des besoins restent à combler concernant : 1) le diagnostic de sous-types rares d'histiocytose, et 2) la compréhension et le traitement de la neurodégénérescence, complication majeure des deux formes les plus fréquentes : l'histiocytose langerhansienne (HL) et la maladie d'Erdheim-Chester (MEC).
Le programme de doctorat porte sur deux sujets distincts. Le premier sujet consiste à analyser des tumeurs histiocytaires rares par transcriptomique sur cellule isolée afin d'affiner la classification et le diagnostic des histiocytoses. Des cas de tumeurs ALK-positives riches en histiocytes de diagnostic complexe ont été sélectionnés. Les échantillons tumoraux fixés en formol et inclus en paraffine ont fait l'objet d'une analyse du transcriptome sur noyaux isolés. Le doctorant a réalisé des analyses bioinformatiques lors de son stage de Master 2, démontrant que ces tumeurs dérivent de différents types cellulaires, et pourraient donc être mieux classées. Durant sa thèse, il confirmera ces résultats afin de mieux caractériser chaque type tumoral et son stroma. Il identifiera également des marqueurs tumoraux spécifiques et validera leur valeur diagnostique par immunohistochimie sur une cohorte plus importante de tumeurs. Enfin, il recherchera des gènes pouvant constituer des cibles thérapeutiques. Le second sujet consiste à développer un modèle cellulaire visant à élucider les mécanismes responsables de la neurodégénérescence. Des variants oncogéniques de BRAF et MAP2K1, les mutations les plus fréquentes dans l'HL et la MEC seront exprimés dans une lignée de macrophages humains. Ces macrophages seront également co-cultivées avec une lignée de neurones humains. Étant donné que seule les histiocytoses induites par BRAF s'accompagnent d'une neurodégénérescence (contrairement à celles induites par MAP2K1), la comparaison des effets de ces variants de BRAF et MAP2K1 permettra d'identifier les mécanismes à l'origine de la neurodégénérescence.
Les histiocytoses constituent un groupe de maladies rares pouvant survenir à tout âge, toucher n'importe quel organe et se manifester par des symptômes très variés. Au cours des 15 dernières années, de nombreux résultats ont été obtenus sur ces pathologies, entraînant des améliorations majeures de la prise en charge médicale. Toutefois, des besoins restent à combler concernant : 1) le diagnostic de sous-types rares d'histiocytose, et 2) la compréhension et le traitement de la neurodégénérescence, complication majeure des deux formes les plus fréquentes : l'histiocytose langerhansienne (HL) et la maladie d'Erdheim-Chester (MEC). 1) analyser des tumeurs histiocytaires rares par transcriptomique sur cellule isolée afin d'affiner la classification et le diagnostic des histiocytoses
2) développer un modèle cellulaire visant à élucider les mécanismes responsables de la neurodégénérescence 1) Analyse bioinformatique des trancriptome de noyau isolés de tumeurs riches en histiocytes, afin de déterminer de quelles cellules elles dérivent. Identifier puis valider de nouveau marqueurs diagnostique.
2) Exprimer des variants oncogéniques de BRAF et MAP2K1, les mutations les plus fréquentes dans les histiocytoses, dans une lignée de macrophages humains. Comparer des effets de ces variants de BRAF et MAP2K1 afin d'identifier les mécanismes à l'origine de la neurodégénérescence.

Diplome Master M2 Recherche obtenu en France.
Compétences en biologie moleculaire, culture cellulaire, oncologie et bioinformatique

• Bio-informatique