Thèse Marquage Rapide d'Anticorps au Fluor-18 Vers des Procédés Simplifiés et Performants pour l'Imagerie Médicale H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes Laboratoire de recherche : Laboratoire d'Imagerie Biomédicale Multimodale Paris-Saclay Direction de la thèse : Simon SPECKLIN ORCID 0000000228043761 Début de la thèse : 2026-10-05 Date limite de candidature : 2026-09-01T23:59:59 Le développement d'outils innovants en imagerie médicale constitue un levier majeur pour le diagnostic précoce et précis du cancer. L'association de l'imagerie TEP et des anticorps comme vecteurs de ciblage s'inscrit parmi les approches les plus spécifiques pour la détection des tumeurs. Ce potentiel se traduit par une utilisation massive de ces outils en recherche préclinique, mais leur transfert vers une clinique de routine demeure un défi, notamment en raison de la dosimétrie non négligeable des émetteurs de positions utilisés (89Zr, 64Cu).Ce projet de thèse vise à développer une technologie de marquage des anticorps en exploitant le fluor-18, isotope de référence pour l'imagerie TEP en clinique. Le marquage des anticorps ayant un temps de distribution compatible avec cet isotope relève d'une complexité technique importante et nécessite un temps non négligeable au regard de la demi-vie du fluor-18. L'objectif de ce projet est de simplifier et d'accélérer ce processus grâce au développement d'une étiquette chimique qui permettrait le marquage de l'anticorps directement avec le fluor-18 produit par le cyclotron, de manière analogue aux radiométaux à vie plus longue utilisés classiquement. De nombreux défis seront à relever sur le développement de cette étiquette, tels que la consolidation de son radiomarquage au fluor-18 ainsi que sa bioconjugaison à l'anticorps, afin d'offrir un outil simple, rapide et transposable à une utilisation clinique. L'imagerie par tomographie par émission de positons, ou imagerie TEP, est un outil de diagnostic incontournable en médecine moderne pour l'identification et le traitement d'un grand nombre de maladies. Cette technique repose sur l'injection au patient d'un radiotraceur, une molécule équipée d'un atome radioactif ayant une demi-vie brève tel que le fluor-18 (T1/2 = 109 min) et qui va cibler un évènement biologique particulier. Après injection, le patient passe sous une caméra TEP qui va permettre de localiser la molécule injectée en trois dimensions.Au-delà des radiopharmaceutiques existants ([18F]FDG, [18F]Choline, [18F]DOPA...), qui ont permis de révolutionner la prise en charge de patients atteints de cancers, il est indispensable de disposer aujourd'hui d'outils plus spécifiques et mieux ciblés que les traceurs de processus métaboliques. Les anticorps répondent idéalement à ces critères en tant que vecteurs de ciblage et sont aujourd'hui massivement exploités en imagerie TEP dans le cadre de très nombreuses études. Ces espèces sont le plus souvent marquées avec des radiométaux par chimie de chélation. Lorsque leur distribution le permet, le marquage d'anticorps au fluor-18, isotope de référence en imagerie TEP, nécessite un procédé en deux étapes long et complexe. Cette complexité est due à la nature même de ces biomolécules, fragiles et hydrosolubles, qui ne tolèrent pas les conditions généralement requises pour la réactivité du fluor-18, souvent à haute température et en milieu strictement anhydre. Pour résoudre cette apparente antinomie, les techniques de marquage courantes reposent sur une approche indirecte impliquant le marquage d'une plateforme moléculaire bispécifique dans un premier temps, suivie ensuite de sa bioconjugaison avec la protéine et sa purification. Ces procédés sont ainsi peu compatibles avec les contraintes de production indispensables à l'accompagnement clinique de ces radiopharmaceutiques. Bien que quelques méthodes de marquage direct au fluor-18 commencent à émerger, une seule aujourd'hui semble compatible avec des objets aussi complexes que les anticorps, mais sa robustesse in vivo est encore à confirmer. L'objectif du sujet de thèse proposé est de développer une nouvelle méthode de marquage direct d'anticorps avec le fluor-18, par simple incubation de la biomolécule avec la solution aqueuse de fluor-18 produite par le cyclotron. La stratégie qui sera déployée consistera à la conception d'une étiquette chimique capable d'incorporer le fluor-18 dans l'eau et à température ambiante, puis dans un second temps de fonctionnaliser cette étiquette sur des anticorps. Compte tenu de la très faible réactivité de cet isotope dans ces conditions, une approche méthodologique exploitant la nature chimique du fluor sera examinée. En particulier, des composés fonctionnalisés avec un ester boronique et un groupement ammonium proximal seront étudiés. Ce type de dérivés a déjà été évalué au laboratoire en tant qu'agents de transfert de phase et ont démontré leur capacité à faire transiter le fluor entre milieux aqueux et organiques.

Diplômé d'un master 2 de chimie organique ou ingénieur chimiste, le candidat devra avoir une excellente maîtrise des procédés de synthèse organique. Aucun prérequis en chimie de marquage ni en biochimie n'est demandé, mais le candidat devra être animé par un intérêt marqué pour un projet multidisciplinaire et une volonté de découvrir de nouveaux champs disciplinaires.

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