Thèse Symptômes Prodromiques de la Maladie de Parkinson dans les Cohortes E3n-Générations et Constances. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé publique École doctorale : Santé Publique Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations Direction de la thèse : Alexis ELBAZ ORCID 0000000197245490 Début de la thèse : 2026-10-15 Date limite de candidature : 2026-09-13T23:59:59 La maladie de Parkinson est la seconde maladie neurodégénérative la plus fréquente après la démence et celle pour laquelle le nombre de cas a le plus augmenté au cours des dernières décennies. Tout au long de la maladie, il existe une hétérogénéité importante entre les patients ; une meilleure caractérisation de cette hétérogénéité permettrait de mieux comprendre l'histoire naturelle et l'étiologie de la maladie. On considère que la perte nigrostriatale responsable des symptômes moteurs caractéristiques de la maladie de Parkinson commence généralement 5 à 7 ans avant le diagnostic. De plus, les patients parkinsoniens souffrent également d'un large éventail de symptômes non moteurs qui peuvent être présents très longtemps avant le diagnostic. L'existence de cette phase prodromale a conduit à l'hypothèse de deux formes distinctes de MP, une forme débutant à l'extérieur du cerveau (body-first) et une forme débutant dans le cerveau (brain-first). A partir des données des études de cohorte E3N-Générations et Constances, notre objectif sera d'étudier le risque de maladie de Parkinson en fonction des trajectoires de différentes symptômes prodromiques. Nous aurons notamment pour objectif d'identifier des patients présentant des trajectoires de symptômes prodromiques similaires qui seraient compatibles avec l'hypothèse brain/body-first. Nous nous intéresserons aussi au rôle des facteurs de risque de maladie de Parkinson et au risque de décès en fonction des sous-types mis en évidence. Nous contribuerons ainsi à une meilleure compréhension de l'hétérogénéité de la maladie de Parkinson et de sa phase prodromale. La maladie de Parkinson (MP) est la seconde maladie neurodégénérative la plus fréquente après la démence et celle pour laquelle le nombre de cas a le plus augmenté au cours des dernières décennies.1 Tout au long de la maladie, il existe une hétérogénéité importante entre les patients ; une meilleure caractérisation de cette hétérogénéité permettrait de mieux comprendre l'histoire naturelle et l'étiologie de la maladie.2
On considère généralement que la perte nigrostriatale responsable des symptômes moteurs caractéristiques de la MP commence généralement 5 à 7 ans avant le diagnostic qui est posé lorsque ~50 % des neurones dopaminergiques ont été perdus.3, 4 Dans une étude cas-témoins britannique réalisée à partir de données de soins primaires, le tremblement (OR=13,7, IC95%=7,8-24,3), les troubles de l'équilibre (OR=2,2, IC95%=1,1-4,2), les vertiges (OR=2,0, IC95%=1,7-2,4) et la fatigue (OR=1,6, IC95%=1,3-1,9) étaient plus fréquents 5 ans avant le diagnostic chez des patients parkinsoniens par rapport aux témoins.5 Dans l'UK Biobank, les personnes ayant déclaré marcher lentement ou avoir moins de force avaient un risque augmenté de MP au cours du suivi ;6 toutefois, l'erreur sur l'âge de diagnostic de la MP dans l'UK Biobank complique l'interprétation de ces résultats.7, 8 Ces résultats suggèrent que des symptômes moteurs discrets précèdent le diagnostic de MP, en accord avec l'idée que la perte nigrostriatale commence quelques années avant l'apparition des symptômes moteurs. Aucune étude n'a, à notre connaissance, étudié l'association entre des mesures objectives de performances physiques et le risque de MP.Les patients parkinsoniens souffrent également d'un large éventail de symptômes non moteurs.9 Certains de ces symptômes peuvent précéder de plusieurs années l'apparition des symptômes moteurs de la maladie.3, 4 Une méta-analyse de 9 études a montré que le risque de MP est 2,3 fois plus élevé (IC95%=2,0-2,5) chez les personnes souffrant de constipation.10 Le risque était 2,1 fois plus élevé (IC95%=1,8-2,6) sur la base de quatre études ayant évalué la constipation plus de 10 ans avant le diagnostic de MP.10 Dans une étude cas-témoins Nord-américaine, l'association était présente pour la constipation documentée 20 ans ou plus avant l'apparition de la MP (OR=2,5, IC 95%=1,2-5,0).11 D'autres symptômes non-moteurs, tels que l'anxiété, la dépression, les troubles du comportement en sommeil paradoxal, ou les troubles de l'odorat, sont également plus fréquents chez les patients avant le diagnostic par rapport à des témoins.3, 4 L'étude Honolulu-Asia Aging Study a montré que l'incidence de la MP augmente avec le nombre de symptômes non moteurs.12 Enfin, dans l'étude de Rotterdam, des troubles cognitifs discrets étaient plus fréquents chez les cas que des témoins dans les 5 ans avant le diagnostic.13 Il est à noter que ces études ont examiné les symptômes non-moteurs en relation avec le risque de MP un par un et n'ont pas étudié leur combinaison ni la présence de sous-groupes avec des trajectoires similaires de ces symptômes.La plus grande fréquence de symptômes moteurs et non-moteurs chez les patients atteints de MP par rapport aux témoins pourrait amener les patients parkinsoniens à être plus souvent en contact avec le système de santé avant le diagnostic. C'est ce qui a été observé dans une étude cas-témoin française nichée dans la cohorte E3N ; tandis qu'il n'existait pas de différence entre cas et témoins jusqu'à 5 ans avant le diagnostic pour le nombre annuel de consultations médicales, les cas de MP commençaient à consulter plus fréquemment les médecins que les témoins 5 ans avant le diagnostic, et la différence augmentait lorsque le délai avec le diagnostic diminuait.14 Aux Etats-Unis, une étude cas-témoin a également montré une plus grande fréquence de consultations médicales chez les patients parkinsoniens avant le diagnostic par rapport à des témoins.15Ces résultats ont conduit à l'hypothèse de deux formes distinctes de MP, une forme débutant à l'extérieur du cerveau (body-first) et une forme débutant dans le cerveau (brain-first). Dans les formes body-first, l'agrégation de l'alpha-synucléine et la formation des corps de Lewy trouve son origine dans le système nerveux autonome de l'intestin et atteint le système nerveux central via le nerf vague et le système nerveux autonome. Ces patients développent une dysautonomie et des troubles du sommeil paradoxal avant l'apparition du syndrome parkinsonien. Dans les formes brain-first, l'agrégation de l'alpha-synucléine et les corps de Lewy débute dans le bulbe olfactif et/ou l'amygdale et atteint rapidement la substance noire. Ces patients ont donc une phase prodromique plus courte et moins de symptômes non moteurs avant le diagnostic.2, 16 Cette hypothèse a été testée dans une étude danoise qui a examiné le risque de MP chez les patients ayant subi une vagotomie.17 Par rapport aux personnes n'ayant pas subi de vagotomie et après ajustement sur des facteurs de confusion, ils ont constaté que la vagotomie totale était associée à une réduction de l'incidence de la MP au cours des décennies suivantes (RR=0,9, IC95%=0,6-1,1) ; l'association était significative pour les patients suivis pendant plus de 20 ans (RR=0,5, IC95%=0,3-1,0). En revanche, il n'y avait pas d'association pour les patients ayant subi une vagotomie sélective (RR=1,1, IC95%=0,8-1,4). Ces résultats suggèrent que le nerf vague pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse de la MP qui pourrait trouver son origine dans l'intestin, au moins chez certains patients. - Le premier objectif de la thèse sera d'étudier la relation entre les performances motrices et cognitives mesurées de manière objective et le risque de maladie de Parkinson dans la cohorte Constances.- Le second objectif est d'identifier des trajectoires des symptômes prodromiques de la maladie de Parkinson et des sous-groupes de patients parkinsoniens avec des trajectoires similaires. Ces analyses seront réalisées grâce aux données recueillies au cours de plus de 30 ans de suivi chez les femmes de la cohorte E3N. Nous tacherons ensuite de répliquer certains des résultats obtenus dans Constances.- Le troisième objectif consistera à examiner l'association entre des facteurs de risque reconnus de maladie de Parkinson (par ex, tabagisme, activité physique, obésité, score de risque génétique) et les sous-groupes identifiés précédemment pour vérifier s'ils jouent un rôle différent en fonction des sous-types. Nous comparerons aussi le risque de décès de ces sous-types pour vérifier s'ils ont des gravités différentes. L'étude E3N-Générations (https://www.e3n.fr/) s'appuie sur une cohorte d'environ 100 000 femmes françaises, nées entre 1925 et 1950, et adhérentes de la MGEN qui sont suivies depuis 1990. Depuis l'inclusion, 13 questionnaires ont été remplis par les femmes permettant de collecter une grande quantité d'informations sur des caractéristiques de santé et comportements très variés. De plus, depuis 2004, nous avons accès aux bases de remboursements de soins de la MGEN (médicaments, consultations, actes) permettant un suivi passif des femmes. Nous prévoyons de débuter prochainement les démarches pour chaîner la cohorte au SNDS. Les données de mortalité sont obtenues auprès du CepiDC ; elles sont actuellement disponibles jusqu'en 2014 et nous sommes en cours d'obtention des causes de décès jusque 2024. Les données génétiques génome entier seront disponibles pour 75% des participantes E3N en 2027, permettant de calculer des scores de risque polygéniques de MP.18Les cas incidents de MP (N=1200) ont été validés jusque fin 2018 à partir des dossiers médicaux obtenus auprès des neurologues ou grâce à un algorithme validé lorsque les médicaux n'étaient pas disponibles ou pour les femmes décédées.19 Nous avons retrouvé des taux d'incidence de la MP tout à fait comparable à ceux attendus chez des femmes en Europe de l'Ouest, ce qui est en faveur de la validité de notre approche d'identification des cas de MP. La validation des cas incidents entre 2019 et 2024 est actuellement en cours et finira avant la fin de l'année 2026.Constances (https://www.constances.fr/) est une cohorte en population générale généraliste et composée d'un échantillon de 220 000 volontaires affiliés au régime général de la Sécurité Sociale nés entre 1941 et 2000 (âgés entre 18-69 ans au moment de l'invitation) et inclus entre 2012 et 2021 dans les Centres d'examens de santé de la Sécurité Sociale. À leur inclusion, les participants ont bénéficié d'une série d'examens médicaux et rempli divers questionnaires. Depuis, ces participants sont invités chaque année à remplir un questionnaire permettant de connaître l'évolution de leur santé et de leurs expositions. Tous les quatre ans un nouvel examen de santé leur est proposé. Les participants âgés de 45 ans et plus bénéficient d'un bilan cognitif Mini-Mental State Examination ; Grober and Buschke ; digit-symbol substitution test ; Trail Making Test ; fluence sémantique et phonémique) et fonctionnel (vitesse de marche, force de préhension, tes d'équilibre sur une jambe) réalisé par des neuropsychologues lors des visites dans les centres d'examen. Les informations sur les participants sont enrichies par les données du SNDS permettant un suivi passif des participants. Le statut vital est mis à jour régulièrement à partir des données de la CNAV.A partir des remboursements de médicaments antiparkinsoniens disponibles dans le SNDS, nous avons utilisé un algorithme validé pour identifier les cas de MP ;20 nous avons appliqué des critères supplémentaires pour diminuer le risque de faux positifs (exclusion des cas hospitalisés pour une autre cause de syndrome parkinsonien ou présentant une démence avant la date de diagnostic, exclusion ds patients ayant consommé des neuroleptiques dans les 5 ans avant l'initiation du syndrome parkinsonien). Nous avons ainsi identifié environ 400 cas incidents de MP entre l'inclusion dans l'étude et la fin de l'année 2023. Nous prévoyons de mettre à jour chaque année les cas incidents de MP et début 2028, il sera, au minimum, possible d'identifier les cas incidents jusque fin 2025.Premier objectif : Des modèles de survie (modèles de Cox), avec le temps depuis l'inclusion comme échelle de temps et ajustés finement sur l'âge, seront utilisés pour étudier l'association entre les performances motrices et cognitives et le risque de MP. Nous étudierons les tests moteurs et cognitifs d'abord individuellement. Nous vérifierons si la relation entre les tests et la MP est linéaire ou non à l'aide de splines restreintes cubiques ou de polynômes. Nous étudierons quelles sont les caractéristiques des participants qui expliquent le plus fortement ces associations en estimant le pourcentage de variation du hazard ratio après ajustement sur ces caractéristiques. Les tests de proportionnalité permettront de déterminer si l'association entre les tests et le risque de MP dépend de la durée de suivi. Dans un deuxième temps, nous utiliserons des méthodes multivariées pour examiner s'il existe une interaction entre les différents tests moteurs et cognitifs.Deuxième objectif : Dans un premier temps, nous comparerons les trajectoires des symptômes prodromiques chez les cas et des non cas dans une étude cas-témoin nichée dans E3N à l'aide de modèles mixtes (linéaires ou logistiques en fonction de la distribution des symptômes). Ces symptômes prodromiques seront identifiés principalement à partir des questionnaires remplis depuis l'inclusion (eg, constipation, troubles du sommeil, anxiété, dépression, poids, hypertension, fractures, etc). A partir de 2004, nous pourrons aussi utiliser les bases de remboursements de la MGEN permettant d'approcher de manière indirecte certains symptômes à travers la prise de médicaments ou des consultations spécialisées. Nous étudierons ensuite l'association entre ces trajectoires et le risque de MP grâce à des modèles conjoints. Dans un second temps, chez les patientes avec MP, notre objectif sera d'identifier des sous-groupes de malades ayant des trajectoires similaires de symptômes prodromiques afin de vérifier s'il est possible de mettre en évidence des sous-groupes de patientes compatibles avec l'hypothèse body first et brain first. Nous utiliserons pour cela des modèles mixtes à classes latentes (pour un ou plusieurs marqueurs longitudinaux) implémentés dans le package lcmm de R.21, 22Nous tacherons ensuite de répliquer certains des résultats obtenus dans Constances. La durée de suivi de Constances est plus courte que dans E3N, avec un maximum de recul d'environ 12 ans pour les cas incidents les plus récents. Toutefois, les nombreuses informations recueillies dans les questionnaires et lors des examens de santé et celles disponibles dans le SNDS représentent une source intéressante pour l'évaluation des symptômes prodromiques.Troisième objectif : Afin d'identifier s'il existe une différence dans les associations entre les facteurs de risques et les différents sous-types, nous étudierons les associations entre différents facteurs de risque de MP à l'inclusion (tabagisme, activité physique, obésité, score de risque génétique) et les différentes trajectoires de symptômes prodromiques à l'aide de modèles logistiques multinomiaux. Pour étudier l'association entre les sous-types et le risque de décès, nous utiliserons des modèles de Cox afin de comparer les taux de mortalité dans les différents sous-types mis en évidence.Lorsqu'on utilise des classes latentes dans des analyses secondaires, l'erreur de classification liée à l'affectation des participants à une classe peut conduire à des conclusions erronées.23 Nous tiendrons compte de cette incertitude à l'aide d'une procédure d'estimation en deux étapes disponible dans le package lcmm de R.Encadrement : L'encadrement sera assuré par Alexis Elbaz (50% ; neurologue épidémiologiste, DR Inserm, HDR) et Fanny Artaud (IR biostatisticienne). L'étudiant.e sera basé.e dans l'équipe Exposome, hérédité, cancer et santé du CESP (Villejuif) ou il.elle disposera d'un bureau équipé d'un ordinateur et d'un accès aux serveurs où sont stockées les données de E3N (Citrix-Institut Gustave Roussy) et de Constances (CASD).Ce projet a été approuvé par le Conseil scientifique de Constances et par le Comité d'accès aux données de E3N-Générations.Un financement permettant de financer la thèse en totalité pour une durée de 3 ans a été obtenu auprès du PEPR Prodrom versé à l'équipe E3N-Générations et ayant débuté en avril 2026.

Etudiant.e avec une formation en épidémiologie et statistiques.Une bonne maîtrise de la programmation avec les logiciels statistiques SAS et/ou R est nécessaire.De bonnes capacités rédactionnelles et un attrait pour le travail en groupe.

• Statistiques
• Programmation
• Compétences rédactionnelles