Thèse Rôle du Facteur de Transcription Tbx4 dans l'Hypertension Artérielle Pulmonaire H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Hypertension Pulmonaire: Physiopathologie et Innovation Thérapeutique Direction de la thèse : Fabrice ANTIGNY ORCID 0000000295156571 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-07-31T23:59:59 L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et mortelle qui touche principalement de jeunes femmes, réduisant drastiquement leur espérance de vie, avec un taux de mortalité de 50 % à 5 ans (1). L'HTAP se développe en raison de prédispositions génétiques ou en association avec d'autres pathologies, telles que la sclérodermie systémique ou le lupus. Lorsqu'aucune cause n'est identifiable, elle est considérée comme idiopathique.Sa pathogénie implique un dysfonctionnement des cellules vasculaires et du système immunitaire, entraînant l'épaississement de la paroi des artères pulmonaires distales ainsi qu'une diminution du lit capillaire, ce qui conduit à une augmentation de la résistance vasculaire. Cette hausse de la résistance impose au coeur un travail supplémentaire auquel il n'est pas adapté, menant à terme à une défaillance cardiaque.La recherche des causes génétiques de l'HTAP a généré des résultats significatifs, notamment concernant les mutations des gènes BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor type 2) (2) et KCNK3 (Potassium Channel Subfamily K Member 3) (3). Par exemple, la démonstration que, indépendamment de leur mutation, l'expression de BMPR2 et de KCNK3 diminue chez tous les patients atteints d'HTAP a prouvé la pertinence de leur étude pour toutes les formes de la maladie. D'ailleurs, la dernière génération de médicaments, tout juste mise sur le marché, cible précisément la voie BMPR2.Depuis, d'autres mutations prédisposant à l'HTAP ont été identifiées. Parmi elles, les mutations du facteur de transcription TBX4 (T-box transcription factor 4) (4,5) présentent un intérêt particulier car : 1) les mutations de TBX4 sont les deuxièmes plus fréquentes dans l'HTAP ; 2) TBX4 régule le développement embryonnaire ; 3) TBX4 est réactivé dans les cellules vasculaires pulmonaires dans les formes non génétiques de l'HTAP ; et 4) la fonction de TBX4 dans l'HTAP reste peu étudiée.Ce projet s'articule autour de trois axes complémentaires :Axe I : Déterminer le(s) type(s) cellulaire(s) exprimant TBX4 et ses cibles transcriptionnelles dans l'HTAP.Axe II : Déterminer le rôle fonctionnel de TBX4 dans le phénotype des cellules vasculaires HTAP.Axe III : Tester si la restauration de l'expression ou de la fonction de TBX4 dans un modèle murin d'HTAP prévient, stoppe ou inverse le développement de la pathologie.Ce projet s'inscrit dans une équipe de recherche translationnelle reconnue mondialement, rassemblant des immunologistes, bioinformaticiens, électrophysiologistes, pathologistes, physiologistes, pneumologues, cardiologues et chirurgiens.À l'instar de tous nos projets de recherche, celui-ci est le fruit d'une collaboration étroite entre les disciplines de notre équipe. L'étudiante recrutée bénéficiera pleinement de notre approche collaborative et intégrative. Elle sera encadrée à chaque étape du projet par un spécialiste de la discipline concernée, membre de notre équipe. L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et mortelle qui touche principalement de jeunes femmes, réduisant drastiquement leur espérance de vie, avec un taux de mortalité de 50 % à 5 ans. L'HTAP se développe en raison de prédispositions génétiques ou en association avec d'autres pathologies, telles que la sclérodermie systémique ou le lupus. Lorsqu'aucune cause n'est identifiable, elle est considérée comme idiopathique.Sa pathogénie implique un dysfonctionnement des cellules vasculaires et du système immunitaire, entraînant l'épaississement de la paroi des artères pulmonaires distales ainsi qu'une diminution du lit capillaire, ce qui conduit à une augmentation de la résistance vasculaire. Cette hausse de la résistance impose au coeur un travail supplémentaire auquel il n'est pas adapté, menant à terme à une défaillance cardiaque.La recherche des causes génétiques de l'HTAP a généré des résultats significatifs, notamment concernant les mutations des gènes BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor type 2) et KCNK3 (Potassium Channel Subfamily K Member 3). Par exemple, la démonstration que, indépendamment de leur mutation, l'expression de BMPR2 et de KCNK3 diminue chez tous les patients atteints d'HTAP a prouvé la pertinence de leur étude pour toutes les formes de la maladie. D'ailleurs, la dernière génération de médicaments, tout juste mise sur le marché, cible précisément la voie BMPR2.
ObjectifDepuis, d'autres mutations prédisposant à l'HTAP ont été identifiées. Parmi elles, les mutations du facteur de transcription TBX4 (T-box transcription factor 4) présentent un intérêt particulier car : 1) les mutations de TBX4 sont les deuxièmes plus fréquentes dans l'HTAP ; 2) TBX4 régule le développement embryonnaire ; 3) TBX4 est réactivé dans les cellules vasculaires pulmonaires dans les formes non génétiques de l'HTAP ; et 4) la fonction de TBX4 dans l'HTAP reste peu étudiée.Ce projet s'articule autour de trois axes complémentaires :Axe I : Déterminer le(s) type(s) cellulaire(s) exprimant TBX4 et ses cibles transcriptionnelles dans l'HTAP.Axe II : Déterminer le rôle fonctionnel de TBX4 dans le phénotype des cellules vasculaires HTAP.Axe III : Tester si la restauration de l'expression ou de la fonction de TBX4 dans un modèle murin d'HTAP prévient, stoppe ou inverse le développement de la pathologie. Depuis, d'autres mutations prédisposant à l'HTAP ont été identifiées. Parmi elles, les mutations du facteur de transcription TBX4 (T-box transcription factor 4) présentent un intérêt particulier car : 1) les mutations de TBX4 sont les deuxièmes plus fréquentes dans l'HTAP ; 2) TBX4 régule le développement embryonnaire ; 3) TBX4 est réactivé dans les cellules vasculaires pulmonaires dans les formes non génétiques de l'HTAP ; et 4) la fonction de TBX4 dans l'HTAP reste peu étudiée.Ce projet s'articule autour de trois axes complémentaires :Axe I : Déterminer le(s) type(s) cellulaire(s) exprimant TBX4 et ses cibles transcriptionnelles dans l'HTAP.Axe II : Déterminer le rôle fonctionnel de TBX4 dans le phénotype des cellules vasculaires HTAP.Axe III : Tester si la restauration de l'expression ou de la fonction de TBX4 dans un modèle murin d'HTAP prévient, stoppe ou inverse le développement de la pathologie. Ce projet translationnel incorpore de multiples aspects de recherche fondamentale et clinique afin de répondre aux défis thérapeutiques auxquels les patients sont confrontés. Il s'articule autour de trois grands axes qui seront mis en mouvement par les modules de compétences présents au sein de notre équipe. Ce projet sera alimenté par les données de notre biobanque de tissus HTAP.

Motivation, rigueur, organisation, pas d'appréhension à travailler avec des animaux.