Thèse Immuno-Organoïdes Salivaires Dérivés de Biopsie de Patients pour Décrypter les Mécanismes de la Signature Interféron et Tester des Stratégies Thérapeutiques Ciblées dans la Maladie de Sjögre H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : IDMIT - Immunological Diseases, Microbiology and Innovative Therapies Direction de la thèse : Gaetane NOCTURNE ORCID 0000000168090733 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-08-24T23:59:59 La maladie de Sjögren (Sjo) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par un infiltrat des glandes exocrines, entraînant un syndrome sec et, chez 30 à 50% des patients, des complications systémiques. Son hétérogénéité clinique - dans la présentation, les complications et la réponse au traitement - justifie le développement d'outils permettant d'identifier la stratégie thérapeutique optimale pour chaque patient. Les cellules épithéliales des glandes salivaires (CEGS), loin d'être de simples cibles passives de l'auto-immunité, participent activement à l'inflammation via l'expression de récepteurs PRR et favorisent l'infiltration et l'activation des lymphocytes B et T. Comme dans d'autres maladies auto-immunes systémiques, l'interféron (IFN) joue un rôle physiopathologique central dans la Sjo, avec une signature IFN détectée chez 50 à 80% des patients, à la fois dans le sang et dans les glandes salivaires. Le laboratoire d'accueil a précédemment montré que l'IFN de type I active les CEGS, stimulant la sécrétion de BAFF, un activateur clé des lymphocytes B.Afin d'étudier des candidats médicaments au sein d'un environnement épithélial physiologiquement pertinent tout en limitant le recours aux modèles animaux, l'équipe a développé un modèle d'organoïdes de glandes salivaires (OGS) en 3D à partir de biopsies de patients et de contrôles. Ces organoïdes récapitulent les caractéristiques majeures de la Sjo : une réponse sécrétoire altérée (de type syndrome sec) et une signature IFN persistante, qui perdure même après trois mois de culture sans stimulation inflammatoire. Des données préliminaires montrent que l'exposition à l'IFN2 reproduit la dysfonction épithéliale (défaut de branching, sécrétion réduite), réversible par un inhibiteur de Tyk2. Le projet fait l'hypothèse que cette signature IFN persistante joue un rôle majeur dans l'initiation et le maintien de l'activation immunitaire au cours de la Sjo.Objectif : utiliser ce modèle pour (1) élucider les mécanismes à l'origine du maintien de la signature IFN tissulaire, (2) perfectionner le modèle en y intégrant des cellules immunitaires, et (3) utiliser l'immuno-organoïde ainsi obtenu pour le screening de candidats médicaments.La Partie 1 explore la persistance de la signature IFN via : l'empreinte épigénétique, l'accumulation d'acides nucléiques et la méthylation de l'ARN de type m6A, et le ciblage thérapeutique de ces voies (inhibiteurs d'EP300/SWI-SNF, de TLR7/m6A, de JAK/anti-IFNAR), évalués par la différenciation épithéliale, le branching et la fonction sécrétoire.La Partie 2 intègre des cellules immunitaires au sein des organoïdes en deux étapes : co-culture avec des lymphocytes B de donneurs sains (évaluation de la survie, de l'activation, de la maturation, de la sécrétion de cytokines et de la réponse IFN), puis avec des PBMC de patients, suivie d'une analyse comparative de RNA-seq en bulk entre biopsies de patients et immuno-organoïdes appariés (n=5).La Partie 3 évalue l'immuno-organoïde comme plateforme de screening thérapeutique, en testant des candidats ciblant les voies IFN, CD40/CD40L, BAFF et FcRn. En cas de résultats concluants, une étude « proof of concept » (10 patients Sjo) comparera la réponse ex vivo au traitement sur les immuno-organoïdes à la réponse clinique (score STAR à 4 et 12 semaines), afin d'évaluer sa valeur prédictive - à l'image des approches de médecine de précision en oncologie.Cette approche originale positionne les immuno-organoïdes dérivés de patients comme un outil innovant de médecine personnalisée dans les maladies auto-immunes, avec un fort potentiel translationnel pour prédire la réponse thérapeutique individuelle et, au-delà de la Sjo, s'étendre à d'autres maladies auto-immunes systémiques dépendantes de l'IFN. La maladie de Sjögren (Sjo) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par un infiltrat des glandes exocrines, entraînant un syndrome sec et, chez 30 à 50% des patients, des complications systémiques. Son hétérogénéité clinique - dans la présentation, les complications et la réponse au traitement - justifie le développement d'outils permettant d'identifier la stratégie thérapeutique optimale pour chaque patient. Les cellules épithéliales des glandes salivaires (CEGS), loin d'être de simples cibles passives de l'auto-immunité, participent activement à l'inflammation via l'expression de récepteurs PRR et favorisent l'infiltration et l'activation des lymphocytes B et T. Comme dans d'autres maladies auto-immunes systémiques, l'interféron (IFN) joue un rôle physiopathologique central dans la Sjo, avec une signature IFN détectée chez 50 à 80% des patients, à la fois dans le sang et dans les glandes salivaires. Le laboratoire d'accueil a précédemment montré que l'IFN de type I active les CEGS, stimulant la sécrétion de BAFF, un activateur clé des lymphocytes B.Afin d'étudier des candidats médicaments au sein d'un environnement épithélial physiologiquement pertinent tout en limitant le recours aux modèles animaux, l'équipe a développé un modèle d'organoïdes de glandes salivaires (OGS) en 3D à partir de biopsies de patients et de contrôles. Ces organoïdes récapitulent les caractéristiques majeures de la Sjo : une réponse sécrétoire altérée (de type syndrome sec) et une signature IFN persistante, qui perdure même après trois mois de culture sans stimulation inflammatoire. Des données préliminaires montrent que l'exposition à l'IFN2 reproduit la dysfonction épithéliale (défaut de branching, sécrétion réduite), réversible par un inhibiteur de Tyk2. Le projet fait l'hypothèse que cette signature IFN persistante joue un rôle majeur dans l'initiation et le maintien de l'activation immunitaire au cours de la Sjo. Utiliser le modèle d'immuno-organoid pour (1) élucider les mécanismes à l'origine du maintien de la signature IFN tissulaire, (2) perfectionner le modèle en y intégrant des cellules immunitaires, et (3) utiliser l'immuno-organoïde ainsi obtenu pour le screening de candidats médicaments.

Immunologie (FACS, imaging, RNAseq), culture cellulaireAutonomieOrganisationTravail en équipe

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