Thèse Utilisation Bénéfices Directs et Indirects et Sécurité du Vaccin Contre l'Incidence du Zona et ses Complications Parmi les Personnes Âgées de Plus H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé publique École doctorale : Santé Publique Laboratoire de recherche : EPI-PHARE Direction de la thèse : Amélie GABET ORCID 0000000312738988 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-08-31T23:59:59 Depuis 2024, la Haute Autorité de Santé (HAS) recommande la vaccination contre le zona par le vaccin recombinant Shingrix® chez toutes les personnes âgées de 65 ans ou plus ainsi que chez les adultes immunodéprimés. Ce vaccin est remboursé en France depuis décembre 2024 dans l'indication de prévention du zona et des névralgies post-zostériennes. Auparavant, seul le vaccin vivant atténué Zostavax® était recommandé chez les adultes âgés de 65 à 74 ans. Les données issues des essais contrôlés randomisés et des études en vie réelle internationales montrent que Shingrix® est plus efficace que Zostavax®, tout en présentant un profil de sécurité comparable. Toutefois, les données en vie réelle demeurent limitées, notamment chez les populations les plus à risque de zona et de ses complications, telles que les personnes âgées de 80 ans ou plus, les personnes fragiles, les résidents d'EHPAD, celles porteuses de comorbitiés et les personnes immunodéprimées. Par ailleurs, au-delà de son effet protecteur direct contre le zona et ses complications, un bénéfice indirect potentiel du vaccin sur les événements cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives est suggéré par plusieurs études, mais reste à confirmer. Enfin, sa sécurité n'a pas encore été évaluée à l'échelle nationale, en dehors des données de pharmacovigilance, dont les résultats sont parfois contradictoires.Réalisée à partir des données du Système national des données de santé (SNDS), qui couvre la quasi-totalité de la population française, cette thèse permettra de documenter l'utilisation de Shingrix®, d'évaluer son efficacité en vie réelle, en particulier dans les sous-groupes les plus à risque, d'étudier ses bénéfices indirects potentiels sur les événements cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives, ainsi que d'estimer le risque de syndrome de Guillain-Barré après vaccination. Enfin, elle évaluera l'impact populationnel de l'élargissement des recommandations vaccinales de 2024 sur l'incidence du zona et de ses complications. Le zona est une infection virale liée à la réactivation du virus varicelle-zona (VZV), qui touche principalement les personnes âgées en raison de l'immunosénescence. Son incidence est estimée entre 5 et 10 cas pour 1 000 personnes-années après 65 ans et dépasse 10 pour 1 000 après 80 ans. Les principales complications sont neurologiques, ophtalmiques et cutanées, les névralgies post-zostériennes étant les plus fréquentes (1). Celles-ci concernent environ 10 à 20 % des personnes âgées atteintes d'un zona et entraînent une altération importante de la qualité de vie. En France, une étude réalisée à partir des données du Programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI) a montré que le taux d'hospitalisation pour zona ou névralgie post-zostérienne variait de 14,6 à 16,3 pour 100 000 habitants selon l'événement étudié, atteignant près de 100 pour 100 000 chez les personnes âgées de 80 ans ou plus (2). Les personnes immunodéprimées représentaient près de 22 % des patients hospitalisés pour un zona ou l'une de ses complications. Entre 2015 et 2024, la prévention vaccinale reposait sur le vaccin vivant atténué Zostavax®, recommandé uniquement chez les adultes âgés de 65 à 74 ans (3). Son utilisation était limitée chez les personnes plus âgées en raison d'une efficacité décroissante avec l'âge et de contre-indications chez les personnes immunodéprimées. À la suite de l'autorisation de mise sur le marché du vaccin recombinant adjuvanté Shingrix®, et au vu des résultats des essais cliniques démontrant une efficacité supérieure et un profil de sécurité favorable, la HAS a recommandé son utilisation chez toutes les personnes âgées de 65 ans ou plus ainsi que chez les adultes immunodéprimés. Ce vaccin est remboursé en France depuis décembre 2024 (4). Cette évolution offre, pour la première fois, une stratégie vaccinale aux personnes âgées de 75 ans ou plus ainsi qu'aux personnes immunodéprimées.Les essais cliniques randomisés et les premières études en vie réelle ont confirmé une efficacité élevée de Shingrix® contre le zona et ses complications (5). Les méta-analyses des études observationnelles rapportent une efficacité vaccinale d'environ 75 % contre le zona après deux doses, avec une protection maintenue au-delà de quatre ans. Le vaccin est également efficace contre les principales complications, notamment le zona ophtalmique et les névralgies post-zostériennes. Une efficacité a également été observée chez les personnes immunodéprimées et celles présentant des maladies chroniques, bien que les estimations soient plus modestes et reposent sur un nombre limité d'études. Les données restent toutefois insuffisantes dans plusieurs populations particulièrement à risque de zona et de complications (6). En dehors de quelques études nord-américaines, les données européennes sont quasi inexistantes, notamment chez les personnes âgées de 80 ans ou plus, les personnes vivant avec une fragilité, les résidents d'EHPAD et les différentes catégories de patients immunodéprimés. Les essais ZOE-50 et ZOE-70 suggèrent néanmoins une efficacité conservée chez les personnes présentant des critères de fragilité (7), mais ces résultats nécessitent une confirmation en conditions réelles d'utilisation.Au-delà de la prévention du zona, un intérêt croissant porte sur les bénéfices indirects potentiels de la vaccination. Plusieurs études suggèrent une diminution du risque d'événements cardiovasculaires, de maladies neurodégénératives et, plus largement, une amélioration du pronostic global des personnes âgées vaccinées (8). Ces résultats ont conduit certaines sociétés savantes, notamment en cardiologie, à intégrer récemment la vaccination contre le zona parmi les mesures de prévention cardiovasculaire primaire et secondaire (9). Toutefois, le niveau de preuve reste limité et repose principalement sur deux grandes études américaines, réalisées respectivement au sein du système Kaiser Permanente et de la population Medicare, qui rapportent une réduction du risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de démence après vaccination par Shingrix® ou Zostavax® (10-12). Une étude utilisant comme groupe comparateur des personnes vaccinées par le vaccin Tdap a également retrouvé une association avec une diminution du risque de démence, limitant ainsi le biais du « healthy vaccinee »(13).Concernant la sécurité, les données disponibles demeurent limitées. Le syndrome de Guillain-Barré constitue le principal événement indésirable grave ayant fait l'objet d'un signal dans les systèmes de pharmacovigilance. Les analyses du Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) et une étude conduite dans la base Medicare ont rapporté respectivement un nombre de notifications plus élevé et une augmentation du risque de syndrome de Guillain-Barré après vaccination par Shingrix® comparativement à Zostavax® (14, 15). Ces résultats nécessitent toutefois d'être confirmés dans d'autres populations et à partir de bases de données médico-administratives indépendantes.Enfin, l'impact populationnel de l'introduction de Shingrix® et de l'élargissement des recommandations vaccinales à l'ensemble des personnes âgées de 65 ans ou plus n'a, à ce jour, été évalué ni en France ni à l'international. L'effet de cette stratégie sur l'incidence du zona, de ses complications et des hospitalisations reste donc inconnu.Par ailleurs, une part importante des études publiées sur Shingrix®, qu'elles portent sur son efficacité, sa sécurité ou ses bénéfices indirects, est financée par le laboratoire fabricant. La réalisation d'évaluations indépendantes, fondées sur les données exhaustives du Système national des données de santé (SNDS), apparaît ainsi essentielle pour documenter l'utilisation, l'efficacité, la sécurité et l'impact en santé publique de cette nouvelle stratégie vaccinale en France. L'objectif général de ce travail de thèse est de comprendre les pratiques d'utilisation du vaccin contre le zona (Shingrix®) chez les personnes âgées de plus de 65 ans, d'estimer les bénéfices directs et indirects de cette vaccination, de mesurer l'impact épidémiologique de la mise en place de cette stratégie de prévention vaccinale du zona et de ses complications, et d'évaluer le risque de syndrome de Guillain-Barré associé.Cet objectif général se décline en 3 objectifs spécifiques :1) Décrire l'utilisation du vaccin dans la population de plus de 65 ans, en particulier dans les groupes à plus haut risque d'incidence du zona et de complications, à savoir les personnes de plus de 80 ans, les personnes fragiles, les résidents en EHPAD, les immunodéprimés, les personnes atteintes de comorbidités majeures (insuffisants cardiaques, etc.).2) Estimer les bénéfices directs et indirects de la vaccination contre le zona, globalement et dans les populations à haut risque citées ci-dessus :- Estimer l'efficacité en vie réelle du vaccin contre l'incidence du zona (hospitalisations et/ou traitements antiviraux) et les complications identifiables dans le SNDS (complications ophtalmiques, durée des douleurs post-zostériennes, etc.).- Estimer le risque de survenue de maladies cardiovasculaires, de démence et de mortalité toutes causes associées à la vaccination.- Estimer l'impact populationnel de la mise en place de la vaccination sur les hospitalisations et les traitements du zona.Le groupe référent sera soit une population non vaccinée, soit une population vaccinée par un autre vaccin afin de corriger le biais associé à la probabilité d'être vacciné.3) Évaluer le risque de syndrome de Guillain-Barré, en particulier dans les populations à haut risque. Source de donnéesLe SNDS est constitué des données du datamart de consommation inter-régimes (DCIR), issu du Système National d'Information Inter-régimes de l'Assurance Maladie (SNIIRAM), chaînées au programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI).Le SNDS est un système informationnel collectant les données individualisées et anonymes de l'intégralité des remboursements de dépenses de santé des secteurs publics ou privés pour les sujets affiliés à l'un des régimes obligatoires de l'assurance maladie, soit près de 99% des résidents français (environ 67 millions de personnes). Un identifiant pseudonymisé unique permet de suivre un patient dans le système de soins. Les maladies sont identifiées selon la Classification internationale des maladies et des problèmes de santé connexes dixième révision (CIM-10). Les actes médicaux sont codés selon la classification commune des actes médicaux (CCAM). Les données hospitalières du PMSI comportent les informations médicales associées à un séjour hospitalier, dont les diagnostics d'hospitalisation et les actes médicaux. Les diagnostics d'hospitalisation sont codés par un diagnostic principal qui peut être associé à un diagnostic relié et des diagnostics associés. Les patients ayant une maladie chronique peuvent bénéficier d'une prise en charge à 100% de leurs frais de santé au titre d'une affection de longue durée (ALD). L'ALD est enregistrée avec un code CIM-10 et une date de début de validité. Le SNDS contient également des données sociodémographiques ainsi que, le cas échant, la date et la cause de décès du patient.Les travaux de thèse porteront essentiellement sur les années 2024 à 2026/2027.Population d'étudeLa population d'étude inclura les personnes âgées de 65 ans ou plus entre décembre 2024 et décembre 2025 (période d'inclusion de la population d'étude sera redéfinie au regard de la mise à jour des données dans le SNDS). Parmi celles-ci, les personnes ayant eu une délivrance d'au moins une dose du vaccin Shingrix® seront identifiées. Les résidents d'EHPAD disposant d'une pharmacie à usage intérieur (environ 2 % des EHPAD) seront exclus (ou leur suivi censuré à l'entrée en EHPAD) car les informations sur les délivrances de médicaments par ces pharmacies sont absentes du SNDS. Expositions La délivrance du vaccin Shingrix® est identifiable dans le SNDS via l'utilisation des codes ATC/CIP correspondant. Un schéma complet de vaccination requiert l'injection de deux doses à 2 mois d'intervalle. Variables d'intérêt Les pathologies et événements d'intérêt seront identifiés par des algorithmes utilisant les diagnostics codés lors d'un séjour hospitalier dans le PMSI ou en affection de longue durée (ALD) et éventuellement des médicaments ou des actes spécifiques (16). L'utilisation d'un score de morbidité prédictif du risque de décès après 65 ans (Mortality-Related Morbidity Index) développé dans le SNDS pourra être envisagée (17). Il existe également plusieurs mesures indirectes de la fragilité à partir du SNDS, notamment développées par Santé Publique France (18). Enfin, l'identification de la sous-population de personnes immunodéprimées sera réalisée à partir des travaux déjà publiés dans le SNDS.Analyses statistiques Les analyses envisagées, qui seront affinées avec le ou la doctorant(e), sont les suivantes :1) Décrire l'utilisation du vaccin Shingrix® chez les personnes âgées de 65 ans ou plusParmi les personnes ayant reçu au moins une dose de Shingrix®, les caractéristiques sociodémographiques, les comorbidités, le niveau de fragilité ou de dépendance, ainsi que les caractéristiques des prescripteurs seront décrites. La proportion de personnes ayant complété le schéma vaccinal recommandé à deux doses sera estimée, ainsi que les caractéristiques des personnes ayant reçu un schéma complet ou incomplet. Les analyses descriptives seront stratifiées selon les classes d'âge, le niveau de fragilité ou de dépendance et certaines comorbidités d'intérêt.Dans un second temps, des modèles multivariés pourront être développés afin d'identifier les facteurs associés à la vaccination contre le zona, ainsi qu'à la complétude du schéma vaccinal.2) Estimer les bénéfices directs et indirects de la vaccination contre le zonaPour l'évaluation de l'efficacité vaccinale (bénéfice direct), les critères de jugement principaux seront la survenue d'un zona (hospitalisation ou traitement spécifique en ville) et des principales complications du zona, identifiées à partir des hospitalisations. Le ou la doctorant(e) pourra s'appuyer sur les travaux méthodologiques développés dans une thèse réalisée à EPI-PHARE portant sur le risque de zona associé aux nouvelles thérapies immunomodulatrices dans les maladies inflammatoires à médiation immunitaire à partir des données du SNDS (travaux en cours de publication).L'étude des bénéfices indirects portera sur la survenue de démences (vasculaires et non vasculaires), d'événements cardiovasculaires majeurs (syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque aiguë et, le cas échéant, d'autres événements identifiés à partir de la littérature et de leur plausibilité biologique), ainsi que sur la mortalité toutes causes. Les analyses de mortalité par cause ne pourront pas être réalisées en raison de l'absence de disponibilité des causes médicales de décès sur la période d'étude.Afin de limiter les biais de sélection et le biais du « healthy vaccinee », les personnes vaccinées seront appariées à des personnes non vaccinées ou, selon la question de recherche, à des personnes vaccinées par un autre vaccin recommandé chez les personnes âgées. Les analyses reposeront principalement sur des modèles de Cox pondérés par l'inverse de la probabilité de traitement (Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW), estimée à partir d'un score de propension.Enfin, en fonction de l'avancement de la thèse, une évaluation de l'impact populationnel de Shingrix® sur l'incidence du zona et de ses complications pourra être réalisée à l'aide de modèles de séries temporelles interrompues (Interrupted Time Series, ITS), complétés, si nécessaire, par des modèles de régression de Poisson ou binomiale négative.3) Estimer le risque de syndrome de Guillain-Barré après vaccinationL'association entre la vaccination par Shingrix® et la survenue d'un syndrome de Guillain-Barré pourra être évaluée selon deux approches complémentaires. La première reposera sur une étude de cohorte utilisant des modèles de Cox, selon une méthodologie comparable à celle développée pour les analyses d'efficacité. La seconde utilisera une méthode de type Self-Controlled Case Series (SCCS).

Le ou la candidat(e) devra être titulaire d'un Master 2 (ou équivalent) en épidémiologie/santé publique, biostatistiques, pharmacie, ou en médecine. Le ou la candidat(e) devra posséder de solides bases en épidémiologie et en analyse statistique, ainsi qu'un intérêt marqué pour la pharmaco-épidémiologie et l'utilisation des bases de données médico-administratives. Une première expérience en analyse de données de santé et en programmation statistique (SAS, R) sera appréciée.Le ou la candidat(e) devra faire preuve de curiosité scientifique, de rigueur méthodologique, d'autonomie, d'esprit d'initiative et d'un goût prononcé pour les méthodes quantitatives. Des qualités relationnelles, une capacité à travailler au sein d'une équipe et de bonnes aptitudes à la communication scientifique en français et en anglais seront également attendues.

• Statistiques
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