Thèse Combinaison des Radiations Ionisantes et de Molécules Radio-Sensibilisantes dans des Modèles de Cancer du Sein H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations Direction de la thèse : Emmanuelle BOURNEUF ORCID 0000000343053180 Début de la thèse : 2026-10-19 Date limite de candidature : 2026-06-25T23:59:59 Le programme proposé vise à évaluer l'efficacité de molécules améliorant les effets de la radiothérapie, dans des modèles de cancer du sein. Des inhibiteurs de la voie du Base Excision Repair feront l'objet d'un test d'efficacité de radiopotentialisation dans les modèles in vitro et in vivo complémentaires.
Les inhibiteurs pressentis font déjà l'objet de recherches in vitro, au sein du laboratoire et chez des collaborateurs. Nous avons montré que l'inhibition des mécanismes étudiés permet une diminution de la réparation des cassures de l'ADN suivant un stress génotoxique. Durant ce projet, nous évaluerons les effets des inhibiteurs sur les réparations des dommages à l'ADN induits par les irradiations de différents types (conventionnelle, ultra haut débit de dose, voire débit de dose extrême), ainsi que les mécanismes associés.
Une variabilité de réponse aux combinaisons thérapeutiques est très fréquemment observée lors du passage des modèles in vitro aux modèles in vivo. Ainsi nous évaluerons les inhibiteurs d'une part sur des modèles de lignées cellulaires bien caractérisés au laboratoire, et correspondant à différents sous-types de cancer du sein. D'autre part, les études seront complétées par une validation des effets relevés in vitro sur un modèle murin de cancer du sein. Ce modèle de xénogreffes, développé dans des animaux immunocompétents, permet un suivi clinique, histologique, et immunitaire des animaux et de leurs tumeurs afin de confirmer l'intérêt des molécules pour une application thérapeutique en appui à la radiothérapie.
Ce programme bénéficiera des collaborations du laboratoire avec des physiciens et des chimistes, et des installations expérimentales et plateformes de l'IRCM (irradiation, expérimentation animale, microscopie, cytométrie, etc...)
Plus de la moitié des cancers du sein sont actuellement pris en charge, au moins en partie, par la radiothérapie (RT). Malgré de très bons résultats cliniques, les phénomènes de radiorésistance restent une limite à l'efficacité de ce type de traitement. Des études récentes et prometteuses encouragent le développement de combinaisons thérapeutiques alliant radiations ionisantes et modulateurs de l'immunité ou de la réparation de l'ADN. Des modèles in vivo immunocompétents et reflétant la complexité tumorale sont par conséquent nécessaires pour ce type d'études. Les modèles in vitro quant à eux, permettent de mieux comprendre les mécanismes d'action de drogues au sein des cellules, mais sont insuffisants pour appréhender les mécanismes d'interactions entre cellules tumorales et microenvironnement.

L'irradiation va, entre autres effets cellulaires, oxyder les guanines de l'ADN pour créer des bases de type 8-oxoG. Cette base modifiée est spécifiquement reconnue et excisée par l'activité ADN glycosylase de OGG1. OGG1 est considérée comme une cible très prometteuse pour le traitement du cancer (Hanna et al 2021) et plusieurs inhibiteurs chimiques ont été développés (Donley et al., 2015 ; Tahara et al., 2018; Visnes et al., 2018). Cependant, des études récentes dans notre laboratoire ont montré des effets off-target des inhibiteurs compétitifs d'OGG1 TH5487 et SU0268, notamment en inhibant plusieurs pompes à efflux, ce qui les rend incompatibles avec leur utilisation en clinique (Tanushi et al., 2023). Il est indispensable de continuer les recherches sur d'autres molécules pharmacologiques, l'inhibition d'OGG1 restant très prometteuse (Renaudin & Campalans, 2025). Plusieurs molécules qui ont été développées chez les collaborateurs doivent faire l'objet de tests moléculaires d'efficacité. De plus, la molécule O8, dont nous évaluons déjà les effets et qui ne montre pas d'effet off-target, doit faire l'objet d'une évaluation préclinique, en association avec la radiothérapie. Le programme de thèse vise à tester les effets radio-potentialisants d'inhibiteurs de la voie du Base Excision Repair. Au sein du LCE, nous utilisons les deux types de modèles biologiques (in vitro et in vivo) pour l'évaluation de molécules radio-potentialisantes. Ainsi, nous avons adapté un modèle de tumeurs mammaires (souris MMTV-PyMT.B6, Guy et al., Mol Cell Biol 1992) aux contraintes de reproductibilité des observations et aux considérations éthiques liées à l'expérimentation animale comme les 3R (réduire, raffiner, remplacer). Ainsi nous réalisons des greffes orthotopiques de cellules de tumeurs MMTV-PyMT dans des souris receveuses immunocompétentes, ce qui nous permet de mieux gérer le nombre de tumeurs par animal et leur croissance. Par conséquent, nous utilisons moins d'animaux, avec une charge tumorale mieux contrôlée. Nous avons établi des protocoles d'irradiation X optimaux sur ce modèle, et réalisons le suivi clinique et histopathologique des tumeurs. Nous caractérisons aussi finement la réponse immunitaire des individus en cytométrie spectrale, en typant plus de 15 sous-types cellulaires immunitaires circulants et l'infiltrat immunitaire présent dans les tumeurs au cours des étapes de l'oncogénèse, avant et après irradiation. En parallèle les mécanismes moléculaires sont étudiés en utilisant des modèles cellulaires pertinents (lignées modèles comme U2OS ou Hela, panel de 12 lignées de cancer du sein, lignées de différents organes sujettes à l'EMT). L'utilisation de ces modèles cellulaires a permis au laboratoire d'étudier les rapports entre plasticité cellulaire et phénomènes de résistance aux thérapies (Bontemps et al., 2023), ainsi que le potentiel radiosensibilisant de nanoparticules (Hullo et al., 2021) et de nouvelles classes d'inhibiteurs (Tricot et al., 2025). Ces modèles nous ont récemment permis de comprendre l'internalisation des nanoparticules métalliques, potentiellement radiosensibilisantes, au sein des cellules mésenchymateuses, plus agressives dans le cancer du sein. Ces travaux ont été publiés dans ACS Nano en août 2025 (https://www.cea.fr/drf/Pages/Actualites/En-direct-des-labos/2025/nanoparticules-metalliques-pour-lutter-contre-le-cancer-du-sein.aspx)

Etudiant M2 en biologie cellulaire et moléculaire