Thèse Adaptation et Maladaptation de la Circulation Fontan Caractérisation Multi-Omique des Voies Métaboliques Inflammatoires et Endothéliales H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Hypertension Pulmonaire: Physiopathologie et Innovation Thérapeutique Direction de la thèse : Magalie LADOUCEUR ORCID 0000000243253521 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-07-31T23:59:59 Ce projet de thèse porte sur l'adaptation et la maladaptation de la circulation de Fontan, en s'appuyant sur une approche multi-omique intégrée des voies métaboliques, inflammatoires, endothéliales et hépato-lymphatiques. La circulation de Fontan correspond à une palliation chirurgicale des cardiopathies congénitales complexes à ventricule unique, dans laquelle le retour veineux systémique est dirigé passivement vers les artères pulmonaires, sans ventricule sous-pulmonaire. Cette physiologie particulière permet la survie à long terme, mais au prix d'un équilibre hémodynamique fragile, marqué par une hypertension veineuse centrale chronique et un bas débit cardiaque relatif. Avec le temps, elle peut entraîner de nombreuses complications, notamment l'insuffisance cardiaque, les troubles du rythme, la maladie hépatique associée au Fontan, les complications thromboemboliques, les anomalies lymphatiques telles que l'entéropathie exsudative ou la bronchite plastique, ainsi que des perturbations métaboliques et inflammatoires systémiques. Ce projet de thèse part du constat que la circulation de Fontan ne peut plus être comprise comme une simple physiologie hémodynamique altérée, mais comme un syndrome multisystémique complexe. Le programme vise ainsi à relier les contraintes propres au Fontan, en particulier l'hypertension veineuse centrale chronique et le bas débit cardiaque, à leurs conséquences biologiques à l'échelle cellulaire, tissulaire et circulante. Ces perturbations concernent notamment le métabolisme du glucose, le stress oxydatif, l'inflammation, la dysfonction endothéliale, le remodelage matriciel, la maladie hépatique associée au Fontan et les complications lymphatiques. Les données disponibles montrent en effet une fréquence élevée des anomalies du métabolisme glucidique, une valeur limitée de l'HbA1c dans cette population, le caractère quasi constant de la fibrose hépatique à distance du Fontan, ainsi que la place centrale des mécanismes lymphatiques et inflammatoires dans les complications protéiques et digestives.Dans ce cadre, le travail de thèse propose d'intégrer plusieurs niveaux d'analyse : métabolomique ciblée, lipidomique, protéomique ciblée et non ciblée, analyses d'acides aminés, modélisation mécanotransductive et, à terme, articulation avec les données transcriptomiques. Il s'inscrit dans la dynamique récente des approches multi-omiques de pointe, qui ont mis en évidence une reprogrammation métabolique systémique dans la circulation de Fontan, en particulier au niveau hépatique, avec des signatures moléculaires impliquant les voies des acides aminés, des acides biliaires, du stress oxydatif, de la fibrose et des interactions ligand-récepteur profibrotiques. L'objectif est double : mieux comprendre les mécanismes d'adaptation des patients high-performing et identifier, à l'inverse, les déterminants biologiques de la défaillance progressive. À travers cette lecture intégrée, le projet cherche à faire émerger des biomarqueurs robustes, des modèles explicatifs originaux et de potentielles cibles thérapeutiques, afin de contribuer au passage d'un paradigme centré sur la seule hémodynamique vers une médecine de précision, mécanistique et translationnelle de la circulation de Fontan. La circulation de Fontan constitue la palliation de référence des cardiopathies congénitales complexes à ventricule unique. Si elle a permis une amélioration majeure de la survie, elle repose sur une physiologie non anatomique, caractérisée par l'absence de ventricule sous-pulmonaire, une élévation chronique des pressions veineuses centrales et un bas débit cardiaque relatif. À long terme, cette circulation expose à de nombreuses complications systémiques, notamment insuffisance cardiaque, troubles du rythme, maladie hépatique associée au Fontan, anomalies lymphatiques, entéropathie exsudative, thromboses et perturbations métaboliques. Les travaux récents montrent que ces complications ne relèvent pas uniquement de l'hémodynamique, mais s'inscrivent dans une reprogrammation biologique complexe impliquant inflammation, dysfonction endothéliale, stress oxydatif, remodelage tissulaire et altérations métaboliques. Dans ce contexte, les approches multi-omiques offrent une opportunité majeure pour mieux comprendre les mécanismes d'adaptation et de défaillance de la circulation de Fontan, identifier des biomarqueurs pertinents et faire émerger de nouvelles cibles thérapeutiques. Objectif général :Décrire, comprendre et modéliser la biologie de la circulation de Fontan par une approche multi-omique, afin d'identifier des biomarqueurs précoces, de mieux caractériser les mécanismes d'adaptation et de défaillance, et d'ouvrir la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques.Objectifs spécifiques :1/ Caractériser les altérations métaboliques, inflammatoires et endothéliales associées à la circulation de Fontan.2/ Identifier des signatures biologiques associées aux phénotypes favorables ou défavorables, notamment chez les patients à haut niveau de performance.3/ Étudier les mécanismes de dysfonction vasculaire et de mécanotransduction induits par le stress veineux chronique.4/ Développer des modèles explicatifs intégrant les données métabolomiques, protéomiques et, à terme, transcriptomiques, pour améliorer la stratification du risque et orienter des pistes thérapeutiques. La méthode repose sur une approche en trois volets complémentaires. Le premier consiste en une revue systématique de la littérature, visant à structurer l'état des connaissances sur les mécanismes biologiques et métaboliques de la circulation de Fontan ainsi qu'à identifier les zones d'incertitude scientifique. Le deuxième volet s'appuie sur une collaboration internationale active, avec participation à des projets multicentriques, harmonisation des approches omiques entre centres et coordination d'un travail de consensus international au sein du réseau Fontanology. Le troisième volet repose sur l'analyse intégrée de données multi-omiques issues d'une cohorte de patients Fontan soigneusement phénotypés, comparant notamment un groupe high-performing à un groupe plus symptomatique. Les analyses mobilisent la métabolomique et la protéomique ciblées et non ciblées, croisées avec les données cliniques, fonctionnelles et hémodynamiques, afin d'identifier des signatures biologiques, de proposer des modèles mécanistiques et de faire émerger des biomarqueurs pertinents.

Le projet requiert un profil à l'interface entre recherche clinique, physiopathologie cardiovasculaire et analyse de données biologiques complexes. Les compétences recherchées incluent une solide culture scientifique dans le domaine des cardiopathies congénitales et de la circulation de Fontan, une capacité d'analyse critique de la littérature, une bonne maîtrise des approches méthodologiques de revue systématique, ainsi que des bases en biostatistique et en analyse de données multi-omiques. Sont également attendues des aptitudes à travailler dans un environnement collaboratif international, à coordonner des échanges scientifiques multicentriques, à rédiger en anglais scientifique et à valoriser les résultats sous forme de publications, communications et travaux de consensus.

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