Thèse Cadre de Modélisation pour l'Étude des Résistances Cancéreuses - Application à la Résistance aux Traitements Hormonaux dans le Cancer de la Prostate H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Informatique et sciences du numérique École doctorale : Sciences et Technologies de l'Information et de la Communication Laboratoire de recherche : IBISC - Informatique, BioInformatique, Systèmes Complexes Direction de la thèse : Franck DELAPLACE ORCID 0000000210357754 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-12T23:59:59 Le cancer de la prostate se classe au troisième rang des cancers en termes d'incidence et au cinquième rang des causes de mortalité par cancer chez l'homme. En tant que pathologie hormonodépendante, la thérapie de privation androgénique (ADT) est utilisée en première intention pour réduire la croissance tumor. Cependant, une partie significative des patients développe une résistance et progresse vers un stade de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), stade avancé et incurable de la maladie. Ces patients sont alors traités par des inhibiteurs de la voie de signalisation du récepteur des androgènes (ARPi). Malheureusement, tous finissent par développer une résistance à ces molécules. Si les mécanismes moléculaires sous-jacents restent mal connus dans la majorité des cas, 15 à 20 % des patients présentent une résistance induite par une plasticité cellulaire et une transdifférenciation neuroendocrine (NED).

Cette transdifférenciation est caractérisée par le basculement d'un phénotype luminal (adénocarcinome) vers un phénotype neuroendocrine (NEPC), s'accompagnant d'une perte de la signalisation du récepteur des androgènes (AR) et de l'expression de marqueurs neuroendocrines spécifiques. Les tumeurs NEPC sont particulièrement agressives et se distinguent par un manque de solutions thérapeutiques, en raison de leur faible réponse aux chimiothérapies à base de platine et de la rareté des thérapies ciblées disponibles. La compréhension de ce mécanisme est donc fondamentale pour proposer des stratégies thérapeutiques plus efficaces, mais demeure un défi majeur en raison de la complexité et de l'hétérogénéité de ces tumeurs.

Cette thèse est menée en collaboration étroite avec l'Institut Gustave Roussy (IGR), centre de référence européen en oncologie. L'objectif premier est de caractériser et modéliser les mécanismes de transdifférenciation neuroendocrine associés à la résistance aux ARPi, afin d'identifier des facteurs causaux et de prédire des cibles thérapeutiques potentielles. L'approche repose sur une modélisation discrète d'un réseau de régulation au sein duquel certaines mutations déclenchent la résistance aux androgènes dans les tumeurs NEPC. Plusieurs scénarios d'évolution seront explorés, et des méthodes de contrôlabilité seront appliquées pour caractériser les modifications comportementales à apporter au niveau des gènes. Les données cliniques et moléculaires produites par l'IGR, issues de cohortes de patients atteints de mCRPC, serviront à valider et affiner les modèles construits, assurant ainsi un ancrage direct dans la réalité clinique.

Pour évaluer plus globalement les fonctions génétiques impliquées dans ce mécanisme de résistance, une approche de découverte de modules fonctionnels sera mise en oeuvre sur des réseaux d'interaction protéine-protéine (PPI). Un module fonctionnel se définit comme un ensemble de gènes connectés directement ou indirectement et impliqués dans une fonction biologique commune. Sur le plan algorithmique, cela correspond à la détection de communautés - domaine de recherche actif en sciences de la complexité, qui reste ouvert pour les modules fonctionnels biologiques.

Plus largement, l'ambition scientifique de cette thèse est de définir un cadre méthodologique bio-informatique pour l'étude des phénomènes de résistance en général, combinant modélisation formelle, algorithmique des réseaux et intégration de données cliniques à grande échelle. Ces travaux aboutiront à un pipeline informatique dédié à l'étude des résistances, s'appuyant sur les méthodes de réseaux booléens développées au sein de l'équipe COSMO (IBISC) et enrichies de nouvelles approches algorithmiques. e cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) représente un enjeu thérapeutique majeur. Si les inhibiteurs du récepteur des androgènes constituent le traitement de référence, tous les patients développent inexorablement une résistance. Dans 15 à 20 % des cas, cette résistance est associée à une transdifférenciation neuroendocrine (NED), conduisant à des tumeurs NEPC particulièrement agressives et dépourvues de solutions thérapeutiques efficaces. Les mécanismes moléculaires impliqués restent largement incompris, et l'absence de modèles d'étude standardisés freine les avancées. C'est dans ce contexte que s'inscrit cette thèse, à l'interface de l'informatique fondamentale et de la recherche clinique menée à l'IGR. Développer un cadre méthodologique bio-informatique fondé sur la modélisation formelle pour identifier les causes de la résistance aux ARPi dans le cancer de la prostate et prédire de nouvelles cibles thérapeutiques. Réseaux booléens
Méthodes de contrôlabilité
Modélisation formelle des réseaux de régulation
Détection de communautés
Algorithmique des réseaux dédié aux réseaux biologiques
Intégration de données cliniques (cohortes IGR)

Le candidat sera titulaire d'un Master en informatique ou bioinformatique, avec de solides compétences en algorithmique, modélisation formelle et programmation (Python, Mathematica). Un intérêt marqué pour la modélisation de la biologie des systèmes et les réseaux biologiques sera très apprécié, sans qu'une formation médicale poussée soit requise. Des connaissances en théorie des graphes, logique, analyse de données et apprentissage automatique constitueront des atouts significatifs. La maîtrise de l'anglais scientifique est indispensable. Des qualités de rigueur, d'autonomie et un goût prononcé pour la recherche interdisciplinaire à l'interface informatique-biologie-médecine sont attendus.