Thèse Developpement d'Une Thérapie Vaccinale Ciblant les Cellules Souches Cancéreuses. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Modèle de cellules souches malignes et thérapeutiques: applications thérapeutiques Direction de la thèse : Annelise BENNACEUR-GRISCELLI ORCID 0000000235574499 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59 L'Unité UMRS 1310 s'intéresse depuis plusieurs décennies à la caractérisation moléculaire des CSCs leur implication dans l'initiation des métastases et les mécanismes de résistances aux traitements conventionnels et aux immunothérapies. Le projet porte sur le développement de vaccins thérapeutiques contre les métastases. De nombreuses données de la littérature montrent que les cancers immatures présentant des phénotypes mésenchymateux avec des profils génomiques spécifiques des cellules souches cancéreuses (CSCs) échappent aux traitements conventionnels et aux immunothérapies. Ces CSCs résistantes persistent à long terme dans de nombreux cancers épithéliaux et sont à l'origine des progressions tumorales, des rechutes et d'une dissémination métastatique. Le ciblage spécifique de ces CSCs représentent donc un défi majeur dans le traitement des cancers.
L'enjeu majeur est de rendre détectable par le système immunitaire ces CSCs en explorant les protéines et signatures particulières qui n'existent pas dans les cellules souches normales adultes. Notre équipe a mis en évidence un profil de gènes et protéines spécifiques aux CSCs. Pour les rendre détectables par le système immunitaire, nous avons développé chez la souris immuno-compétente une approche innovante de vaccins thérapeutiques visant à cibler ces gènes et protéines aux CSCs communs et partagés par plusieurs cancers aggressifs. Le projet de thèse vise à transposer chez l'homme les travaux publiés chez la souris en explorant l'immunogénicité de diverses iPSC humaines et identifier les antigènes communs aux cancers pour des stratégies vaccinales à base d'ARNm issues de cellules souches iPSC. Le projet se focalisera dans le cancer du poumons-non-à petites cellules dans lequel il existe un fort rationnel clinique et biologique. Les cibles communes entre les dérivés d'iPSC et les CSCs seront étudiées à partir des données multi-omiques de cohortes de patients atteints de cancers du poumon-non-à petites cellules. L'identification des épitopes associés aux HLA Class I et II sera réalisée par la spectroscopie de masse et leur immunogénicité par l'utilisation d'un test in vitro de réaction mixte lymphocytaire. Le projet aboutira à identifier des sous-groupes de cancers enrichis en CSCs en vue de sélectionner les cancers réfractaires aux ICI pour de nouvelles immunothérapies en utilisant une nouvelle classe d'antigènes spécifiques aux CSCs.
Les traitements d'immunothérapies par blocage des points de contrôle immunitaire (ICI) ciblant CTLA4 ou PD1/PL1 ont transformées la prise en charge de nombreux cancers avec des réponses variables selon le type de cancer. Ces immunothérapies sont efficaces chez les patients réceptifs, mais 70 % des patients ne répondent pas. Certains cancers sont résistances primaires ou deviennent secondairement resistants.
De nombreuses données de la littérature montrent que les cancers immatures présentant des phénotypes mésenchymateux avec des profils génomiques spécifiques des cellules souches cancéreuses (CSCs) échappent aux traitements conventionnels et aux immunothérapies. Ces CSCs résistantes persistent à long terme dans de nombreux cancers épithéliaux et sont à l'origine des progressions tumorales, des rechutes et d'une dissémination métastatique. Le ciblage spécifique de ces CSCs représentent donc un défi majeur dans le traitement des cancers. Ces cancers sont peu immunogènes et possèdent un microenvironnement immunosuppresseur. Il est donc majeur de modifier également le microenvironnement tumoral et comprendre la succession coordonnée d'événements cellulaires et moléculaires impliqués dans l'immunosuppression médiée par des acteurs comme les lymphocytes Treg et les cellules myéloïdes suppressives (MDSCs).
L'enjeu majeur est de rendre détectable par le système immunitaire ces CSCs en explorant les protéines et signatures particulières qui n'existent pas dans les cellules souches normales adultes. Notre équipe a mis en évidence un profil de gènes et protéines spécifiques aux CSCs. Pour les rendre détectables par le système immunitaire, nous avons développé une approche innovante de vaccins thérapeutiques visant à cibler ces gènes et protéines aux CSCs communs et partagés par plusieurs cancers aggressifs. Chez la souris immuno-compétente, ce traitement expérimental par un vaccin produit à partir de dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs modifiées) et combiné à un inhibiteur d'histone désacétylase (iHDAC), a permis une réduction significative de la croissance tumorale et d'attirer des cellules immunitaires au coeur de la tumeur dans plusieurs modèles tumoraux syngéniques. La réponse immunologique induite in vivo inhibe l'apparition des métastases, prolongeant ainsi la survie des animaux. Le mode d'action thérapeutique sur la tumeur et le microenvironnement tumoral a été étudié dans les conditions préventives et curatives dans plusieurs modèles de tumeurs agressives (cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein triple négatif, et cancer du pancréas) Le projet vise à transposer chez l'homme les travaux publiés chez la souris en explorant l'immunogénicité de diverses iPSC humaines et identifier les antigènes communs aux cancers aggressifs pour des stratégies vaccinales. Le projet se focalisera dans le cancer du poumons-non-à petites cellules dans lequel il existe un fort rationnel clinique et biologique.
Objectif 1 : Etude de cibles communes entre les dérivés d'iPSC et les CSCs à partir des données multi-omiques de cohortes de patients atteints de cancers du poumon-non-à petites cellules.
Objectif 2 : Identification de nouvelles cibles antigéniques ciblant ces CSCs
Objectif 3 : Exploration des réponses immunitaires contre les CSCs chez des donneurs sains et des patients par l'utilisation d'un test in vitro de réaction mixte lymphocytaire Objectif 1 : Les signatures génomiques communes entre les dérivés d'IPSC et CSC des cancers du poumon-non-à petites cellules seront étudiés chez les résistants primaires aux ICI et résistants secondaires (grade III) à fort potentiel métastatique. Analyses statistiques multivariées intégrant données cliniques et biologiques des cohortes.
Objectif 2 :L'identification et caractérisation des épitopes présenté par le HLA Class I et II sera réalisée par une étude de l'immunopeptidome des dérivés d'iPSC par la spectroscopie de masse et immunoprécipitation avec des Acm Anti-HLA-I. Prédiction de l'immunogénicité des épitopes issus des iPSCs, sélection des antigènes et production des mRNA correspondant.
Objectif 3 : L'immunogénicité des épitopes candidats sera validé in vitro par une réaction mixte lymphocytaire: Priming des lymphocytes T CD8 par les antigènes présentés par les cellules dendritiques (DC) transduites par LNP ARN et différencié ex-vivo à partir de PBMC de donneurs et de patients. Etude du phénotype ly T CD8 par cytométrie en flux ; étude du répertoire des lymphocytes T (CD8) vis-à-vis des épitopes CMH1 ; études fonctionnelles de cytotoxicité des ly T CD8 vis-à-vis de cellules tumorales ( modèle de cancer du poumon HLA A2, Organoides de pumons dérivés d'iPSC) ; tests de re-stimulation des ly. T CD8 (ELISPOT). L'impact de la combinaison du vaccin avec des adjuvants, molécules épigénétiques et des ICI sera évalué ainsi que le génotype HLA Class I (A2 versus non A2) des donneurs et patients.

Le/La candidat(e) devra être titulaire d'un Master 2 en biologie cellulaire avec une forte orientation en immunologie cellulaire et moléculaire, en oncologie, en biotechnologies ou en sciences biomédicales. Des compétences en cytométrie en flux, en culture cellulaire ou analyse de données biologiques seront attendues. Maitrise d'outils informatiques.
Le/la candidate devra avoir un bon niveau d'anglais scientifique, écrit et oral avec une forte motivation pour la recherche translationnelle et l'innovation en immuno-oncologie.
Le/La candidat(e) devra maîtriser les techniques de base en biologie cellulaire et moléculaire (culture cellulaire, immunologie, biologie moléculaire).
Le/la candidate devra avoir réalisé plusieurs stages en laboratoire de recherche.