Thèse Cibler la Protéine de Choc Thermique Hsp90 par la Stratégie Protac pour le Traitement du Cancer du Pancréas H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Institut Polytechnique de Paris École polytechnique École doctorale : Ecole Doctorale de l'Institut Polytechnique de Paris Laboratoire de recherche : Laboratoire de Synthèse Organique Direction de la thèse : Samir MESSAOUDI ORCID 0000000249949001 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-19T23:59:59 Ce projet vise à développer de nouveaux agents thérapeutiques ciblant la protéine de choc thermique HSP90, une chaperonne moléculaire essentielle impliquée dans la stabilisation et l'activation de nombreuses protéines oncogéniques, particulièrement surexprimée dans le cancer du pancréas. Plutôt que de simplement inhiber son activité, l'approche proposée repose sur la technologie PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras), permettant la dégradation sélective de HSP90 via le système ubiquitine-protéasome.L'objectif est de concevoir, synthétiser et optimiser une série de PROTACs capables de recruter simultanément HSP90 et une ligase E3, induisant ainsi sa dégradation ciblée. Cette stratégie innovante pourrait surmonter les limites des inhibiteurs classiques, notamment la résistance thérapeutique et la toxicité hors cible. Les composés développés seront évalués à travers des études biochimiques, cellulaires et éventuellement in vivo, afin de déterminer leur efficacité antiproliférative et leur sélectivité.

À terme, ce projet ambitionne d'ouvrir de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer du pancréas, une pathologie à fort besoin médical non satisfait, en exploitant le potentiel des approches de dégradation ciblée des protéines. Le cancer du pancréas, principalement représenté par l'adénocarcinome pancréatique, demeure l'une des tumeurs les plus agressives et les plus létales, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 %. Cette faible survie s'explique notamment par un diagnostic tardif, une forte capacité invasive et métastatique, ainsi qu'une résistance marquée aux traitements conventionnels.

Les options thérapeutiques actuelles reposent principalement sur la chirurgie, lorsqu'elle est possible, combinée à des chimiothérapies telles que la gemcitabine, le FOLFIRINOX ou des combinaisons incluant le nab-paclitaxel. Cependant, seule une minorité de patients est éligible à une résection chirurgicale au moment du diagnostic. De plus, les traitements systémiques présentent une efficacité limitée et sont souvent associés à une toxicité importante et à l'émergence rapide de résistances.

Malgré des avancées récentes en thérapies ciblées et en immunothérapie, les bénéfices cliniques dans le cancer du pancréas restent modestes, en raison notamment de la complexité du microenvironnement tumoral et de la redondance des voies de signalisation oncogéniques.

Dans ce contexte, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes est crucial. Parmi celles-ci, les approches de dégradation ciblée des protéines, telles que les PROTACs, offrent une alternative prometteuse en permettant l'élimination sélective de protéines clés impliquées dans la progression tumorale, comme HSP90, et pourraient ainsi améliorer significativement l'efficacité des traitements. Développement d'une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement du cancer du pancréas.

Etudiant (e) ayant suivi une formation de base en chimie organique/organométallique et médicnale.