Thèse Caractérisation et Modélisation In Vitro des Siloxanes Relargués à Partie des Implants en Silicone et Impact sur la Réponse Macrophagique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Matériaux et Santé Direction de la thèse : Najet YAGOUBI Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-24T23:59:59 Les implants mammaires en silicone constituent un modèle emblématique de biomatériaux polymériques implantables, dont la biocompatibilité repose sur des interactions complexes entre les propriétés physico-chimiques et les réponses biologiques. Bien que ces dispositifs soient largement utilisés et globalement considérés comme biocompatibles, ils ne sont pas inertes et sont sujets à des phénomènes intrinsèques de relargage, de composés de faible masse moléculaire, notamment des siloxanes, susceptibles de diffuser dans les tissus environnants.
Les données de la littérature suggèrent que ces phénomènes de relargage, influencés par la composition et le vieillissement du matériau, pourraient moduler la réponse immunitaire et contribuer à certaines complications associées aux implants. Toutefois, les mécanismes reliant les propriétés du matériau, le profil chimique de relargage et les réponses biologiques restent insuffisamment documentés en matière de caractérisation physicochimique, notamment en raison des limites des approches cliniques.
L'objectif de ce projet est de déterminer si le relargage des siloxanes constitue un déterminant de la réponse biologique aux implants en silicone, en particulier via la modulation de la réponse macrophagique, et de relier ce phénomène aux propriétés physico-chimiques du matériau. L'hypothèse est que le profil de relargage des siloxanes, plus que leur quantité globale, module la polarisation macrophagique et contribue à la variabilité des réponses observées en clinique.
Le projet repose sur une approche intégrée combinant la modélisation in vitro du vieillissement, la caractérisation physico-chimique des siloxanes relargués et l'analyse de leurs effets sur des modèles cellulaires, notamment macrophagiques. Cette stratégie permettra de relier les propriétés du matériau à des réponses biologiques mesurables dans un cadre expérimental contrôlé.
Les résultats attendus devraient permettre d'identifier des profils de relargage associés à des réponses immunitaires spécifiques et de proposer des outils d'évaluation préclinique plus pertinents que ceux préconisés par les référentiels normatifs. À terme, ce travail contribuera à une meilleure compréhension des interactions biomatériau-système immunitaire et à l'amélioration de la sécurité des implants à base de silicone et, plus généralement, l'approche scientifique et technique développée dans le cadre de ce projet peut être étendue aux dispositifs médicaux implantables. Les silicones, en particulier les polymères de type polydiméthylsiloxane (PDMS), sont des biomatériaux de référence en raison de leur stabilité chimique, de leurs propriétés mécaniques et de leur bonne tolérance biologique. Leur utilisation dans les dispositifs médicaux repose sur leur capacité à induire une réponse contrôlée de l'organisme, caractérisée par une réaction au corps étranger généralement limitée.
Toutefois, la biocompatibilité ne signifie pas l'absence d'interactions biologiques. Les implants en silicone, qu'il s'agisse de polymères réticulés ou de gels hautement cohésifs, conservent une fraction de composés de faible masse moléculaire, susceptibles de diffuser au sein du réseau polymérique, puis dans les tissus périprothétiques, notamment dans la capsule périprothétique des implants mammaires, le tissu adipeux et les ganglions lymphatiques (1). La présence de ces composés est associée à des phénomènes inflammatoires et pourrait contribuer à certaines complications, notamment la contracture capsulaire. Ce phénomène de relargage est inhérent à la structure du matériau et dépend de l'équilibre entre les fractions réticulées et mobiles. Il persiste, y compris dans les gels hautement cohésifs de dernière génération, ce qui souligne le caractère intrinsèque de ce phénomène dans les systèmes polymériques à base de silicone. Sur le plan physico-chimique, le relargage des siloxanes est influencé par le vieillissement du matériau, qui modifie l'organisation du réseau polymérique et favorise la migration des composés diffusibles (2). Des phénomènes de gonflement des silicones ont également été décrits, associés à une diminution des propriétés mécaniques, bien que leur rôle exact dans les mécanismes de rupture demeure débattu (3,4).
L'étude du relargage des siloxanes s'est jusqu'à présent centrée sur les siloxanes de masses moléculaires les plus faibles, notamment l'octamethyltetracyclosiloxane (D4) dont la toxicité a été prouvée du fait de son activité oestrogénique, avec une interaction avec les récepteurs hormonaux et des effets physiologiques observables in vivo (5,6). D'autres travaux ont mis en évidence des effets cytotoxiques, dont l'activation de voies apoptotiques et des perturbations membranaires (7). Sur le plan immunologique, plusieurs études ont mis en évidence une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et des réponses lymphocytaires chez des patientes présentant des complications associées aux implants (8). La quantité de siloxanes dans les tissus est corrélée à l'intensité de la réponse inflammatoire et au degré de contracture capsulaire (1). Sur le plan clinique, plusieurs pathologies associées aux implants mammaires ont été rapportées, telles que le syndrome ASIA
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(Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants) (9,10) ou le lymphome anaplasique à grandes cellules associé aux implants mammaires (LAGC-AIM) (11). À ces complications, peut s'ajouter la contracture capsulaire périprothétique, corrélée à la quantité de siloxanes détectée dans les tissus périprothétiques (12). Dans ce contexte, le relargage de siloxanes peut être envisagé comme un stimulus chimique chronique modulant la réponse immunitaire plutôt qu'un agent toxique aigu. Cette approche s'inscrit dans une vision non binaire de la biocompatibilité, où les silicones restent globalement bien tolérés mais peuvent, dans certaines conditions, moduler des réponses biologiques spécifiques. Les liens entre les observations en clinique et les tests en laboratoire manquent. Actuellement, l'approche analytique d'évaluation préclinique de dispositifs médicaux ne permet ni l'identification ni la recherche de ces phénomènes.
L'hypothèse de ce travail est que la composition des gels et des enveloppes de silicone détermine le profil de relargage des siloxanes, et que ce profil - plus que la quantité totale relarguée - module la réponse macrophagique et contribue à la variabilité des complications observées en clinique. Les implants mammaires constituent ainsi un modèle pertinent pour étudier les interactions entre les biomatériaux polymériques et le système immunitaire, en raison de leur antériorité, de leur fréquence d'utilisation, ainsi que du nombre d'études scientifiques portant sur leurs complications. L'objectif principal de ce projet est de déterminer si le relargage des siloxanes constitue un
déterminant de la réponse biologique aux implants en silicone, en particulier via la modulation de la
réponse macrophagique, et de relier ce phénomène aux propriétés physico-chimiques du matériau.
L'ambition de ce travail est ainsi de proposer une modélisation expérimentale robuste, capable de
décrypter les mécanismes fondamentaux tout en conservant une pertinence clinique, et d'établir un
lien entre les observations in vitro et les phénomènes in vivo. Les implants mammaires commercialisés par les fabricants présents sur le marché européen seront étudiés ainsi que des prothèses explantées composées des mêmes types de gel de silicone. Des standards de silicones (éprouvettes notamment fabriquées en laboratoire) ainsi que des standards de siloxanes permettront d'adopter une approche maîtrisée de la composition des matériaux étudiés.
Un protocole de vieillissement artificiel en laboratoire permettra d'évaluer et de comparer les cinétiques de relargage des siloxanes. Ce vieillissement sera réalisé dans un milieu de culture cellulaire (DMEM) complété de 20 % de sérum de veau foetal, pendant un an ainsi que dans un milieu lipidique mimant au mieux le phénomène de vieillissement connu des silicones implantés.
Les enveloppes ainsi que les gels d'implants seront évalués par des méthodes d'analyse thermique, afin d'apprécier l'effet du vieillissement sur les caractéristiques thermodynamiques des silicones. Une analyse par Raman permettra de suivre les marqueurs de vieillissement décrits dans la littérature scientifique (Le et al., 2026). Les gels et enveloppes seront également traités afin de mesurer le pourcentage de composés libres et leur migration à partir du gel vers l'enveloppe, et d'apprécier la cinétique de ce mécanisme. Un troisième volet d'analyse portera sur les propriétés mécaniques des enveloppes et des gels de silicone afin d'évaluer l'effet du relargage sur les paramètres viscoélastiques du silicone.
Les milieux de relargage seront analysés par chromatographie par perméation de gel (GPC), absorption atomique (SAA) et chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (GC-MS), afin de quantifier le silicium et le platine et d'identifier les siloxanes de faible masse moléculaire, ainsi que les oligomères relargués. Ces analyses seront répétées au cours de la période de vieillissement afin d'établir la cinétique de relargage. Les profils de siloxanes relargués seront comparés et évalués sur des modèles cellulaires afin de mesurer la toxicité de ces composés, notamment en termes de stress oxydant et d'inflammation. Des tests de cytotoxicité selon la norme ISO 10993-5, notamment
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sur des lignées fibroblastiques de type L929, seront réalisés en première intention afin d'évaluer les effets cytotoxiques aigus. Toutefois, ces modèles présentent des limites majeures pour l'étude des phénomènes immunomodulateurs et ne rendent pas compte de la complexité de la réponse immunitaire in vivo. Le modèle cellulaire THP-1 sera privilégié pour déterminer l'effet des siloxanes sur la réponse macrophagique. Les macrophages constituent en effet le pivot de la réaction au corps étranger induite par les biomatériaux implantables. Leur plasticité fonctionnelle en fait un modèle particulièrement pertinent pour étudier les effets de stimuli chimiques diffusibles, ce qui permet de relier le relargage de siloxanes à la modulation de la réponse immunitaire.

Formation en chimie et biologie, avec des compétences spécialisées en biomatériaux, notamment dans l'étude des composés extractibles et relargables.

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