Thèse Stimulation Magnétique Trans Spinale Déclenchée par la Respiration et Récupération Respiratoire Après Lésion Cervicale de la Moelle Épinière H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Handicap Neuromusculaire: Physiopathologie, Biotechnologies et Pharmacologie appliquées Direction de la thèse : Stéphane VINIT ORCID 0000000170131741 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-22T23:59:59 Les lésions de la moelle épinière cervicale affectent chaque année plus de 450 000 personnes dans le monde et entraînent fréquemment une paralysie du diaphragme et une insuffisance respiratoire sévère. La restauration de la fonction respiratoire constitue l'un des défis majeurs en recherche fondamentale et clinique, aucune thérapie efficace ne permettant aujourd'hui de rétablir durablement l'activité diaphragmatique.
La stimulation magnétique répétitive (rMS) représente une voie thérapeutique prometteuse, mais les approches actuelles en « boucle ouverte » restent limitées. Le laboratoire a récemment développé un système innovant de stimulation magnétique trans spinale répétitive déclenchée par la respiration (resp triggered rTSMS), permettant une neuromodulation synchronisée au cycle respiratoire. Les premiers résultats montrent un fort potentiel d'amélioration de l'activité diaphragmatique.
Ce projet doctoral vise à tester et optimiser cette approche dans un modèle de contusion cervicale chez le rat, afin d'en établir les bases mécanistiques et translationnelles.
En France, environ 140 000 personnes vivaient avec une lésion de la moelle épinière en 2019. Plus de la moitié des lésions médullaires surviennent au niveau cervical, une région critique pour le contrôle respiratoire. La moelle épinière cervicale contient en effet les voies bulbospinales respiratoires ainsi que les motoneurones phréniques innervant le diaphragme, principal muscle inspiratoire. Les lésions de ce niveau entraînent fréquemment une altération sévère de la fonction respiratoire, caractérisée notamment par une diminution du volume courant et de la ventilation minute.
Les patients atteints de lésions cervicales présentent également une altération des réflexes de protection des voies aériennes (toux, éternuement), augmentant fortement le risque de pneumopathies d'inhalation. L'insuffisance respiratoire et ses complications constituent ainsi la principale cause de mortalité dans cette population. À ce jour, aucune thérapie efficace ne permet de restaurer durablement la fonction respiratoire après une lésion médullaire cervicale.
La ventilation mécanique permet de maintenir temporairement une respiration adéquate, mais elle est associée à de nombreuses complications pulmonaires, telles que l'atrophie du diaphragme, les pneumonies et les atélectasies. Même lorsque les patients parviennent à une ventilation autonome, la respiration demeure souvent compromise en raison d'une diminution de la compliance pulmonaire et de la cage thoracique. Dans ce contexte, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à améliorer la fonction respiratoire après une lésion cervicale de la moelle épinière constitue un enjeu majeur de santé publique et de recherche translationnelle.
La stimulation magnétique répétitive (rMS) est une technique non invasive capable de moduler l'excitabilité neuronale. Bien qu'elle ait principalement été étudiée pour la récupération motrice après lésion médullaire, son impact sur la fonction respiratoire reste largement inexploré. Afin de combler cette lacune, notre précédent financement a permis de démontrer, dans un modèle de rongeur, que la stimulation magnétique appliquée au cortex ou à la moelle épinière induisait des potentiels évoqués diaphragmatiques et modulait l'excitabilité du diaphragme après lésion cervicale. De plus, des protocoles de stimulation magnétique transspinale répétitive ont amélioré l'activité diaphragmatique inspiratoire, notamment lors de défis respiratoires.
Cependant, ces effets restent partiels et limités dans le temps. Les approches de stimulation utilisées jusqu'à présent reposaient sur des paradigmes dits « en boucle ouverte », non synchronisés avec le cycle respiratoire, qui se révèlent insuffisants pour induire une plasticité respiratoire robuste et durable. Ainsi, l'optimisation des paradigmes de stimulation magnétique, en particulier leur synchronisation avec la respiration, apparaît comme une étape clé pour renforcer efficacement la récupération respiratoire après une lésion cervicale de la moelle épinière. Le doctorant développera un projet structuré autour de quatre axes complémentaires visant à concevoir, caractériser et comprendre les effets d'une stimulation magnétique transspinale déclenchée par la respiration.
Le premier axe sera consacré au développement technologique du système de stimulation magnétique transspinale répétitive déclenchée par la respiration (resptriggered rTSMS). Il consistera à intégrer l'amplification du signal respiratoire, l'acquisition physiologique et le stimulateur magnétique au sein d'un dispositif unique. Un logiciel dédié sera développé afin de déclencher automatiquement la stimulation en fonction du signal respiratoire. Les potentiels évoqués diaphragmatiques seront ensuite évalués afin de comparer les effets d'une stimulation appliquée durant l'inspiration ou l'expiration.
Le deuxième axe portera sur l'étude des effets aigus de la resptriggered rTSMS sur l'activité diaphragmatique. Un protocole de stimulation en salves thêta intermittentes (iTBS), synchronisé à l'inspiration, sera mis en oeuvre. L'activité respiratoire et les potentiels évoqués diaphragmatiques seront analysés afin de quantifier les effets fonctionnels de la stimulation. Parallèlement, les mécanismes neurochimiques sous-jacents seront explorés en évaluant l'implication de différents systèmes de neurotransmission, notamment glutamatergique, GABAergique, glycinergique, adénosinergique et sérotoninergique.
Le troisième axe visera à évaluer le potentiel thérapeutique de la resptriggered rTSMS à long terme. La fonction ventilatoire sera suivie par pléthysmographie tout au long d'un protocole de stimulation de quatre semaines. Les réorganisations du réseau phrénique seront étudiées par des approches de traçage neuronal (WGA, CTB) et d'immunofluorescence. En parallèle, les propriétés fonctionnelles et structurales du muscle diaphragmatique seront analysées afin d'évaluer l'impact périphérique de la stimulation.
Enfin, le quatrième axe aura pour objectif d'identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les effets de la stimulation. Des analyses transcriptomiques et protéomiques in situ seront réalisées à l'aide de la technologie NanoString GeoMx DSP. Les voies de plasticité synaptique et les processus de neuroinflammation seront étudiés, de même que les populations cellulaires impliquées, notamment les cellules immunitaires, la microglie et les astrocytes, à l'aide d'analyses de cytométrie et de marqueurs spécifiques. - Chirurgie expérimentale : contusion cervicale, traçage neuronal
- Électrophysiologie : EMG diaphragmatique, PEM
- Stimulation magnétique : rTSMS/iTBS, paradigmes synchronisés au cycle respiratoire
- Pléthysmographie corps entier
- Immunohistochimie / immunofluorescence
- Transcriptomique et protéomique spatiales (NanoString GeoMx)
- Cytométrie en flux et dosage cytokines (LEGENDPlex)

Toutes les plateformes nécessaires sont disponibles sur site.

- Master 2 en neurosciences, physiologie, ingénierie biomédicale ou domaine apparenté
- Intérêt fort pour la recherche expérimentale et la neurophysiologie
- Compétences souhaitées : chirurgie expérimentale, électrophysiologie ou analyses moléculaires
- Goût pour le travail en équipe, autonomie, rigueur scientifique
- Une formation à l'expérimentation animale est un atout mais peut être acquise en début de thèse