Thèse Etude de la Plasticité des Macrophages dans l'Hypertension Pulmonaire des Mécanismes Vers l'Innovation Thérapeutique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Hypertension Pulmonaire: Physiopathologie et Innovation Thérapeutique Direction de la thèse : Vanessa PETIT ORCID 0009000995658908 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-30T23:59:59 L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare mais fatale, caractérisée par un remodelage progressif et pathologique des petites artères pulmonaires pouvant conduire à une insuffisance cardiaque droite et à terme au décès. Ce remodelage implique à la fois les cellules vasculaires et une composante inflammatoire importante, notamment une infiltration périvasculaire de macrophages. Les traitements actuels améliorent les symptômes mais ne corrigent pas les mécanismes fondamentaux de la maladie. Des travaux récents de notre équipe ont révélé le rôle central de la voie BMP/activines dans la physiopathologie de la maladie ainsi que l'efficacité clinique du sotatercept, un piégeur de ligands de cette voie. Cependant, les mécanismes cellulaires par lesquels ce traitement agit restent largement inconnus.
Nos données préliminaires montrent une infiltration intense de macrophages périvasculaires de type M2 like (exprimant le marqueur CD206), dans les poumons de patients avec HTAP ainsi que dans des modèles murins d'hypoxie chronique. Ces macrophages produisent de l'activine A, un ligand pro-remodelant qui active la voie Smad2/3 et pouvant créer un cercle vicieux entre inflammation, dysfonction endothéliale et remodelage vasculaire pulmonaire. Nous formulons l'hypothèse que ces macrophages représentent un acteur central de la maladie, interagissant étroitement avec la voie BMP/activines de manière autocrine et paracrine pour exacerber le remodelage vasculaire pulmonaire.
L'objectif de ce projet de thèse est d'explorer ce dialogue immuno-vasculaire afin de comprendre comment les macrophages de type M2 contribuent au remodelage des artères pulmonaires et comment le sotatercept peut moduler leur polarisation. Pour ce faire, nous combinons des approches in situ (immunofluorescences sur poumons humains et murins), in vitro (différenciation de macrophages humains et cocultures avec cellules endothéliales pulmonaires) et in vivo (modèles murins d'hypertension pulmonaire, incluant un modèle de déplétion sélective des macrophages M2 CD206-DTR). Nous testerons également des stratégies thérapeutiques innovantes ciblant spécifiquement les macrophages, telles que l'activation des macrophages de type M2 like au moyen de vecteurs AAV. Grâce à des approches d'immuno-omique unicellulaire de pointe, incluant le CITE-seq (protéome de surface + transcriptome) et le phospho-CyToF (phosphoflow et cytométrie de masse pour analyse des voies de signalisation), le projet générera la première cartographie complète de la reprogrammation des macrophages sous sotatercept, révélant des mécanismes immuno-inflammatoires susceptibles de guider l'optimisation thérapeutique et d'identifier de nouvelles cibles dans l'HTAP.
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie vasculaire rare et sévère caractérisée par un remodelage progressif des petites artères pulmonaires et une insuffisance cardiaque droite. Au-delà des altérations vasculaires, une inflammation chronique avec infiltration de macrophages joue un rôle central dans sa progression. Nos travaux ont mis en évidence l'implication de la voie BMP/activines et l'efficacité du sotatercept, dont les mécanismes cellulaires restent à élucider. Cette thèse vise à comprendre comment les macrophages, notamment producteurs d'activine A, contribuent au remodelage vasculaire et comment le sotatercept module leur reprogrammation, afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans l'HTAP. Ce travail vise à des technologies innovantes, des observations humaines, des modèles expérimentaux et des approches mécanistiques permettant de répondre au projet de thèse. L'objectif est d'identifier une signature spécifique associée au remodelage vasculaire et de décrypter leur communication avec les cellules endothéliales pulmonaires, afin de mieux comprendre les mécanismes d'action du sotatercept Le projet combine des approches in situ (analyses sur poumons humains et murins), in vitro (différenciation et cocultures cellulaires à partir de prélèvements humains), in vivo (modèles pré-cliniques murins d'HTP) , dosage de protéines plamsatique (OLINK) et l' utilisation des technologies d'immuno-omique unicellulaire de pointe permettant de profiler simultanément la protéomique, la phosphoprotéomique et la transcriptomique des cellules myéloïdes à l'échelle unicellulaire (CITE-seq et phosphoCyToF) permettra de cartographier la reprogrammation macrophagique et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques (Collaboration Centre d'immunophénomique CIPHE à Marseille).

L'étudiant devra être capable d'analyser et interpréter des résultats expérimentaux, tenir une rigueur scientifique, maintenir une recherche bibliographique et une communication quotidienne sur les expériences, les résultats et les difficultés rencontrées.
Une connaissance de la biologie du macrophage serait un plus.