Thèse Modélisation Computationnelle de la Réponse Neuronale du Nerf Auditif Optimisation des Stratégies de Stimulation Électrique pour les Implants Cochléaires H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Sciences de l'ingénierie et des systèmes École doctorale : Electrical, Optical, Bio-physics and Engineering Laboratoire de recherche : Institut des Neurosciences Paris-Saclay Direction de la thèse : Sabir JACQUIR ORCID 0000000262967888 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-05T23:59:59 Ce projet de thèse s'inscrit dans l'optimisation des implants cochléaires, dont les performances restent limitées par la diffusion des champs électriques dans la périlymphe, entraînant un recrutement neuronal peu spécifique. Alors que les stimulateurs actuels utilisent majoritairement des pulses biphasiques rectangulaires, des données expérimentales récentes montrent que des formes de stimulation « en rampes » permettent d'abaisser les seuils d'activation, d'augmenter les taux de décharge et de moduler plus finement les latences corticales. Les mécanismes sous-jacents demeurent toutefois mal compris. Le projet vise à élucider ces mécanismes via une approche de modélisation biophysique des fibres du nerf auditif, en testant deux hypothèses : (i) une activation différentielle des compartiments neuronaux (notamment dendrites vs soma) liée à la dynamique des canaux ioniques, et (ii) un recrutement spatial plus étendu et progressif des fibres indépendamment du compartiment stimulé. Un modèle de faisceau de fibres auditives, intégrant des variations géométriques et anatomiques réalistes, sera développé et confronté à des données expérimentales obtenues chez l'animal, puis adapté au cas humain. À terme, ce travail vise à guider la conception de stratégies de stimulation plus sélectives et efficaces pour les implants cochléaires. Depuis plusieurs décennies, l'implant cochléaire est la neuroprothèse la plus utilisée qui permet à des milliers de sourds profonds de retrouver une audition, et de fait, des interactions sociales et une vie quasi-normale. Dans les cas de surdités congénitales ou bien dues à des traumas sonores ou au vieillissement, les cellules ciliées (ou leurs cils) sont endommagées. L'implant cochléaire fonctionne en stimulant directement les fibres de nerf auditif grâce à des pulses électriques émis par une série de 12-24 électrodes insérées dans la cochlée. Le problème le plus important dans le fonctionnement des implants est que les champs électriques générés par les pulses diffusent beaucoup dans le liquide conducteur de la cochlée (la périlymphe) si bien que des électrodes adjacentes activent des populations de fibres qui se chevauchent beaucoup. Depuis plusieurs années, de nombreuses stratégies sont testées pour limiter la diffusion des courants électriques émis par chaque électrode, dont en particulier la forme des pulses électriques. Dans la quasi-totalité des implants, les pulses électriques sont biphasiques, symétriques, avec une forme rectangulaire. Or plusieurs considérations (Ballestero et al 2015) suggèrent que des pulses non-rectangulaires, dit « en rampes » pourraient être plus efficaces et plus adaptés pour activer les fibres du nerf auditif. Dans des expériences récentes, l'équipe de Jean-Marc Edeline a montré que de nombreuses formes de pulses en rampes pouvaient déclencher des réponses évoquées plus fortes dans le cortex auditif primaire et surtout avec des seuils de courants injectés plus faibles (voir Figure1, extrait de Partouche et al 2023). Les courants ioniques présents au niveau des fibres du nerf auditif ont été bien identifiés (Sharma et al 2022). Cependant, l'action des différentes formes des courants de stimulation sur les fibres nerveuses auditives reste encore mal comprise. Afin de comprendre pourquoi les pulses en rampes sont plus efficaces que des pulses rectangulaires, nous souhaitons modéliser les effets des courants électriques générés par ces types de pulses sur les fibres du nerf auditif. L'une des hypothèses que nous faisons est que les pulses en rampes pourraient activés plus facilement les dendrites des neurones à l'origine des fibres du nerf auditif alors que les pulses rectangulaires pourraient n'activer que le soma de ces fibres qui sont à plus grandes distances des électrodes.
Au niveau expérimental, l'électrode de stimulation n'est pas positionnée face à une fibre unique. Elle se situe dans le milieu extracellulaire (dans la rampe tympanique) face à un groupe de fibres. La figure 2 extraite de Macherey & Carlyon 2014, montre la taille et la position relative des somas des neurones du nerf auditif ainsi que la localisation des fibres pré et post-soma. On peut voir qu'une même électrode de stimulation peut activer à la fois un groupe de soma, des terminaisons pré-soma (les dendrites) et les axones des fibres du nerf auditif. Les résultats les plus récents de Jean-Marc Edeline (Partouche et al en préparation) indiquent que plusieurs formes de rampes peuvent avoir des effets très intéressants par rapport aux pulses rectangulaires. Tous les pulses en rampes testés ont généré des seuils plus bas et des taux de décharge plus élevé dans le cortex auditif par rapport aux pulses rectangulaires. De plus, les latences des réponses corticales sont plus longues avec les pulses en rampes mais avec une variabilité moindre que les réponses évoquées par les pulses rectangulaires. Et surtout, la différence entre la latence des réponses évoquées au seuil et au niveau le plus élevé est plus grande ce qui permet potentiellement de mieux coder les intensités sonores sur la base de la latence des réponses évoquées corticales. Plusieurs mécanismes peuvent potentiellement expliquer les effets obtenus à la fois sur les seuils, le taux de décharges et les latences. D'une part, on peut considérer que les canaux ioniques qui permettent de dépolariser les dendrites des neurones du nerf auditif sont activables par les pulses en rampes (qui sont plus progressifs dans leur décours temporel) mais non activables par les pulses rectangulaires qui pourraient ne dépolariser que les somas (avec des seuils plus élevés). La latence plus longue s'expliquerait par le fait que les premières réponses évoquées proviennent uniquement par l'activation des dendrites. D'autre part, un autre mécanisme pourrait reposer sur le fait qu'indépendamment du compartiment cellulaire recruté (dendrites, somas ou axones) les pulses en rampes permettraient un recrutement plus complet et/ou plus large dans l'espace sphérique généré par le champ électrique des pulses. En d'autres termes, peu importe le compartiment cellulaire activé, le gradient de potentiel s'établissant de manière plus progressive va permettre de recruter plus complétement le pool de fibres, somas et axones dans l'environnement proche de l'électrode.
L'objectif de ce projet de thèse est de tester ces 2 hypothèses: (i) l'activation des canaux ioniques vs. (ii) le recrutement plus complet indépendamment du compartiment cellulaire à travers la modélisation et la simulation d'un faisceau de fibres de nerf auditif de différentes caractéristiques géométriques stimulé par différentes formes de courant électrique. L'étude sera menée à travers le formalisme de modélisation d'Hodgkin-Huxley (Hodgkin-Huxley 1952) et de la théorie du câble appliquée aux fibres nerveuses (Ratay 2001). Le modèle incorporera de nombreux compartiments cellulaires afin de pouvoir activer spécifiquement les dendrites, les somas, le segment initial des neurones. J-M Edeline a une expertise expérimentale en électrophysiologie in vivo dans le système auditif ainsi que des stimulations de la cochlée chez l'animal (Partouche et al. 2023, Adenis et al. 2018 ; 2024). S. Jacquir a développé des travaux de modélisation et de stimulation de fibres nerveuses (Jacquir et al. 2007, 2008).

Ce projet de thèse requiert de solides connaissances en biologie, en physiologie et en neurosciences computationnelles. Le candidat retenu devra posséder une excellente expérience en programmation avec Python et être prêt à consacrer du temps et des efforts à l'acquisition des compétences et des connaissances nécessaires, avec le soutien de ses mentors. Une bonne maîtrise de l'anglais à l'oral et à l'écrit est indispensable. Le profil idéal serait un candidat titulaire d'un Master en Neuroscience computationnelle et Neuroingénierie.