Thèse Impact des Interactions Nanoparticules-Protéines Plasmatiques sur la Stabilité Structurale et l'Activité Biologique des Protéines H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Institut Galien Paris-Saclay Direction de la thèse : Simona MURA ORCID 0000000303108052 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-27T23:59:59 Après administration intraveineuse, les nanomédicaments se retrouvent dans un environnement physiologique complexe et interagissent avec les nombreux composants endogènes présentes dans la circulation sanguine. À la suite de ces interactions, la « surface synthétique » des nanoparticules est modifiée et les nanoparticules acquièrent une nouvelle « surface biologique » (signature moléculaire spécifique) qui orientera leur devenir in vivo.
Au cours de la dernière décennie, la prise de conscience du rôle crucial de ces interactions a poussé les chercheurs à s'intéresser à l'étude qualitative/quantitative de la couronne (« corona ») protéique, constituée de protéines adsorbées à la surface des nanoobjets. Il est également important de noter que les protéines peuvent interagir de manière transitoire avec les nanoparticules sans pour autant s'adsorber à leur surface. Ces interactions peuvent entraîner des altérations des structures protéiques et provoquer des réponses biologiques inattendues, ainsi qu'une toxicité.
Cependant, les protéines non (ou faiblement) adsorbées, après interaction ou collision avec la surface des nanoparticules, ont été très peu explorées jusqu'à présent. De plus, les conditions expérimentales utilisées, ne sont capables de mimer que partiellement la condition physiologique in vivo.

Ces limitations seront abordées dans le cadre de ce projet de thèse.
Ce projet vise à (i) acquérir des connaissances précises sur la dynamique et la cinétique des interactions nanoparticules-protéines en conditions biomimétiques et (ii) caractériser les modifications potentielles de la structure des protéines induites par leur adsorption transitoire sur les nanoparticules et l'exposition à des conditions d'écoulement.
Une telle compréhension est une étape cruciale pour les applications biomédicales et l'introduction en clinique des nanomédicaments.
Dans le contexte de maladies graves telles que les cancers, les traitements actuels sont généralement peu efficaces et souvent associés à l'apparition d'effets toxiques importants en raison de la nécessité d'administrer une grande quantité de substance active (SA) pour atteindre à une concentration thérapeutique suffisante au niveau de la cible. C'est pour ces raisons que le développement de nanomédicaments ces 50 dernières années a pris un essor considérable. En effet, ils ont le potentiel de surmonter les limites des chimiothérapies classiques (par exemple, métabolisation et excrétion rapides par l'organisme, distribution non spécifique au niveau des cellules/tissus) et d'améliorer ainsi l'index thérapeutique de la SA encapsulée. Les avantages thérapeutiques apportés par cette approche ont conduit à la commercialisation de certains nanomédicaments, mettant en évidence leur potentiel pour l'administration efficace des SA. Cependant leur nombre en clinique est encore trop restreint par compte-tenu de la multiplicité des systèmes décrits dans la littérature. Cela révèle l'existence d'un écart important entre les résultats précliniques favorables et les performances cliniques réelles.
Parmi la multiplicité des facteurs impliqués, un rôle majeur peut être attribué à la difficulté d'étudier les interactions entre les nanomédicaments et les protéines circulantes. De nombreuses études se sont concentrées sur l'évaluation des protéines adsorbées à la surface des nanoparticules, formant ce que l'on appelle la couronne protéique. Cependant, ces interactions peuvent également être transitoires sans nécessairement conduire à une adsorption à la surface des nanoparticules.
Ces collisions peuvent induire des modifications de la structure des protéines concernées et éventuellement affecter leurs fonctions biologiques. Par exemple, il a déjà été démontré que la stabilité de l'albumine humaine diminue à la suite de collisions avec des nanoparticules polymères. Toutefois, les conséquences biologiques de ces interactions restent encore peu étudiées.
Dans ce contexte, ce projet de thèse vise à conduire une étude systématique afin d'établir une relation entre les propriétés physico-chimiques des nano-objets et les modifications structurales des principales protéines circulantes, et à comprendre comment ces interactions peuvent influencer leur activité biologique.
Étudier les interactions transitoires entre protéines plasmatiques et nanoparticules à visée biomédicale.
Plus précisément :

Caractériser l'impact des collisions nanoparticule-protéine sur la structure et la stabilité des protéines plasmatiques.
Comprendre l'impact de ces interactions sur l'activité biologique des protéines.
Étudier ces interactions dans des conditions biomimétiques proches de la circulation sanguine.
Formulation de nanoparticules présentant des caractéristiques physico-chimiques bien définies.
Étude des interactions avec les principales protéines plasmatiques, adsorbées à la surface des nanoparticules ou impliquées dans des interactions transitoires.
Évaluation de l'impact des conditions d'écoulement sur ces interactions, en comparaison avec celles observées en conditions statiques, utilisées comme témoins.

Le candidat devra posséder une formation pluridisciplinaire incluant de solides bases en chimie, physico-chimie et biotechnologies. Des connaissances en science des polymères et en biologie moléculaire seront également appréciées.

Compétences : esprit d'équipe, rigueur scientifique, autonomie et forte motivation. La candidat devra également posséder de bonne capacités d'organisation, de rédaction et communication orale ainsi que un esprit critique avancé.
Une aptitude à travailler dans un environnement pluridisciplinaire à l'interface entre la physico-chimie et les sciences biologiques et pharmaceutiques est indispensable.