Thèse Plateforme Générale d'Ingénierie pour Transformer des Toxines Animales en Biomédicaments H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Médicaments et Technologies pour la Santé Direction de la thèse : Nicolas GILLES ORCID orcid.org/000000 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-30T23:59:59 Les biomédicaments occupent une place croissante en thérapeutique moderne car ils associent souvent une forte sélectivité d'action à un profil de sécurité favorable. Entre les anticorps, très efficaces mais volumineux, et les peptides classiques, plus accessibles chimiquement mais souvent limités par leur faible stabilité in vivo, les toxines animales constituent une classe intermédiaire particulièrement attractive. Généralement composées de 30 à 70 acides aminés et stabilisées par plusieurs ponts disulfure, elles ont été sélectionnées par l'évolution pour être injectées naturellement, agir très vite et à très faible dose. Elles représentent ainsi une source remarquable de ligands pharmacologiques puissants et sélectifs.
Le projet de thèse portera sur la mambaquarétine (MQ), une toxine de serpent ciblant sélectivement le récepteur V2 de la vasopressine (V2R). Ce récepteur est une cible cliniquement validée dans les polykystoses rénales et dans les états congestifs associés à une rétention hydrique anormale. La MQ a déjà été validée comme outil pharmacologique, comme chef de file thérapeutique, puis comme sonde d'imagerie pour des tumeurs rénales exprimant le V2R. Sa principale limite reste toutefois sa pharmacocinétique encore insuffisante pour des usages chroniques ou thérapeutiques prolongés.
L'objectif général de la thèse sera donc de développer une plateforme d'ingénierie transposable permettant de transformer des toxines animales riches en ponts disulfure en biomédicaments plus stables, plus durables et plus facilement valorisables. Trois axes seront étudiés en priorité :
(i) la lipidation de la MQ pour favoriser une interaction réversible avec l'albumine sérique et prolonger son exposition systémique ;
(ii) le développement de NanoMQ, via l'association de plusieurs MQ à des systèmes porteurs de grande taille hydrodynamique, tels que des assemblages à base d'albumine, des MOFs ou des quantum dots, afin de limiter la filtration glomérulaire rapide ;
(iii) l'ingénierie disulfure/diséléniure, visant à modifier certaines liaisons covalentes structurales pour améliorer la stabilité, la fabricabilité et potentiellement le comportement pharmacocinétique.
Le doctorant sera formé à la synthèse peptidique sur phase solide, au repliement oxydatif, à la bioconjugaison, à la caractérisation analytique, à la pharmacologie des GPCR et à l'évaluation in vivo. Un atout translationnel majeur du projet est que le blocage du V2R peut être suivi simplement par la mesure de la diurèse et de l'aquarèse, fournissant un biomarqueur fonctionnel direct de l'activité biologique. Au-delà du cas de la MQ, ce travail doit aboutir à une boîte à outils méthodologique pour l'ingénierie d'autres toxines étudiées au laboratoire.
Animal toxins are a rich source of highly potent and selective ligands for therapeutically relevant membrane targets. Among them, mambaquaretin-1 (MQ) was identified as a highly selective antagonist of the vasopressin V2 receptor and was shown to reduce cyst development in models of polycystic kidney disease.
Subsequent work demonstrated that MQ could also be developed as a theranostic probe for V2R-related diseases. Additional studies expanded the mambaquaretin family and clarified its original mode of interaction with V2R.
More recently, MQ was developed as an optimized derivative with improved pharmacological and in vivo properties for hyponatremia and polycystic kidney diseases. Structural work has also provided insight into the interaction of mambaquaretin-derived ligands with inactive V2R conformations. In parallel, MQ-based radioligands were validated for in vivo detection of V2R-positive metastatic ccRCC.
Together, these studies strongly support MQ as both a therapeutic and imaging scaffold.
The remaining bottleneck is the development of engineering strategies that improve exposure and drug-like properties.
This thesis is designed to address precisely that gap. The main objective is to engineer long-acting and more druggable mambaquaretin derivatives while establishing principles transferable to other animal toxins.
The project aims to increase systemic exposure, improve stability, and preserve high V2R selectivity and efficacy.
A second objective is to compare several complementary optimization routes, including lipidation, multivalent nanoassemblies, and diselenide engineering.
A third objective is to correlate chemical design with pharmacological performance and in vivo pharmacodynamic response.
Ultimately, the thesis should generate both optimized lead compounds and a general engineering framework for disulfide-rich toxin scaffolds. - Solid-phase peptide synthesis (SPPS) of MQ analogues and engineered derivatives
- Oxidative folding and disulfide-rich peptide production workflows
- Site-selective chemical modification and bioconjugation of toxin scaffolds
- Lipidation chemistry to promote reversible albumin binding
- Construction of multivalent NanoMQ assemblies on large carriers
- Exploration of disulfide-to-diselenide substitutions
- Analytical characterization by RP-HPLC, mass spectrometry and complementary biophysical methods
- In vitro pharmacology on V2R-expressing systems
- Structure-activity and structure-pharmacokinetic relationship analysis
- In vivo pharmacodynamic evaluation through diuresis/aquaresis monitoring

Le candidat idéal ou la candidate idéale devra être titulaire d'un Master en chimie, biologie chimique, biochimie, pharmacologie ou dans un domaine connexe. Un fort intérêt pour la recherche interdisciplinaire est indispensable, le projet se situant à l'interface de la synthèse peptidique, de l'ingénierie des toxines, de la pharmacologie des récepteurs et de l'expérimentation in vivo.
Une expérience préalable dans un ou plusieurs des domaines suivants sera particulièrement appréciée : chimie des peptides, synthèse sur phase solide, bioconjugaison de protéines ou de peptides, pharmacologie des GPCR ou physiologie expérimentale. Le candidat ou la candidate devra faire preuve de rigueur et de motivation, et être capable de travailler aussi bien de manière autonome qu'en collaboration au sein d'un environnement de recherche multidisciplinaire. Un goût prononcé pour l'innovation ainsi que pour le développement d'approches techniquement exigeantes appliquées à des échafaudages toxiniques complexes constituera un atout important.