Thèse Efficacité des Thérapies Ciblées Biologiques ou Synthétiques dans le Psoriasis Modificateurs d'Effet du Traitement et Prédiction de la Réponse Thérapeutique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Est Créteil
École doctorale : Santé Publique
Laboratoire de recherche : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
Direction de la thèse : Emilie SBIDIAN
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-08T23:59:59

Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire chronique de la peau qui touche 2 à 3 % de la population. Les avancées thérapeutiques récentes comme le TNF, les interleukines et JAK/TYK2, ont démontré leur très forte efficacité dans les essais contrôlés randomisés (ECR), avec 70 à 90 % des patients atteignant une rémission ou quasi-rémission après six mois. En pratique clinique courante, la réponse aux traitements est plus hétérogène. Les études en vie réelle utilisant la persistance du traitement (temps jusqu'à l'arrêt) montrent une diminution rapide, avec seulement 60 % des patients encore sous traitement de première ligne à un an et 33 % à trois ans.
Plusieurs facteurs peuvent expliquer cet écart. Tout d'abord, les ECR présentent une validité externe limitée en raison de critères d'inclusion stricts. Ensuite, certains facteurs prédictifs de mauvaise réponse ont été identifiés, tels que l'âge, le sexe, le statut socio-économique, le tabagisme, l'obésité et les comorbidités inflammatoires. Enfin, la persistance du traitement peut également être influencée par l'immunogénicité, les interactions médicamenteuses et les traitements concomitants. Des médicaments fréquemment prescrits (comme les antibiotiques, la metformine, les agonistes du GLP-1 ou les inhibiteurs de la pompe à protons) peuvent modifier les résultats via des mécanismes tels que l'altération du microbiote, la modulation immunitaire ou des interactions pharmacologiques.
Cette thèse vise à répondre à ces problématiques selon trois objectifs principaux. Le premier consiste à réévaluer l'effet des traitements observé dans les ECR en tenant compte des différences entre les populations des essais et celles de la vie réelle. Le deuxième objectif est d'évaluer l'impact des co-médications sur la persistance et la sécurité des traitements. Le troisième vise à développer des algorithmes prédictifs de la réponse thérapeutique pendant la phase d'induction.

Pour cela, l'étude s'appuiera sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS), couvrant la quasi-totalité de la population française et incluant des informations détaillées sur les caractéristiques démographiques, les traitements, les hospitalisations et les comorbidités. Une cohorte de plus de 370 000 patients traités pour des maladies chroniques a été constituée, dont environ 40 000 atteints de psoriasis.
En parallèle, les données individuelles de 67 ECR (plus de 30 000 participants) seront analysées.

Pour le premier objectif, des méthodes de standardisation statistique seront utilisées afin d'ajuster les résultats des ECR aux caractéristiques des patients en vie réelle. Des approches telles que le pondération inverse de probabilité augmentée et les méthodes doublement robustes seront appliquées, en tenant compte de variables pronostiques clés comme l'âge, le sexe, les comorbidités et les traitements antérieurs. Cela permettra de produire des résultats « standardisés » comparables aux données du SNDS et de quantifier les différences entre essais et pratique réelle.
Le deuxième objectif analysera l'association entre les co-médications et la persistance des traitements à partir des données du SNDS entre 2016 et 2025. Les nouveaux utilisateurs de traitements ciblés seront suivis, et les co-médications étudiées comme variables initiales et dépendantes du temps. Les critères de jugement incluent la persistance du traitement et la toxicité sévère (hospitalisation ou décès). Des modèles statistiques avancés permettront de contrôler les biais et d'évaluer les effets des co-médications.
Enfin, le troisième objectif consiste à développer des modèles prédictifs de la réponse au traitement à l'aide de méthodes d'apprentissage supervisé adaptées aux données de survie. Ces modèles intégreront les caractéristiques des patients, leur historique clinique et les co-médications, avec une validation interne par techniques de type validation croisée.

Plaque psoriasis (PsO) is a chronic inflammatory skin disorder that affect around 2 to 3% of the population. By targeting specific elements of the immune or inflammatory pathway, such as TNF, interleukin-12, interleukin-23, interleukin-17, and JAK/TYK2, biologics and synthetic targeted therapies have shown efficacy in treating psoriasis. This response rate is extremely high in randomized placebo-controlled trials (RCTs), where treated patients achieve remission or near-remission in between 70% and 90% of cases, depending on the drug, after six months of treatment
However, in daily practice, there remains a significant heterogeneity in drug response among patients. Indeed, several real-world studies have used treatment persistence (or maintenance), defined as time to treatment discontinuation, to compare effectiveness of biologics and/or synthetic therapies. They demonstrated a rapid decrease in first-line persistence over time (60% at 1 year, 33% at 3 years).
Several explanations could be discussed. First, RCTs have limited external validity due to non-inclusion criteria increasing over time. It was estimated that about 80% of participants of the French national cohort of psoriasis would not be eligible for phase III moderate to severe psoriasis trials [3]. Second, common predictive factors of non-response have been identified and included age, sex, low-socioeconomic index, tobacco, obesity, or associated with another inflammatory disorder in one patient. Third, persistence may also be affected by factors such as immunogenicity, and drug interactions. Commonly prescribed co-medications in these populations-such as antibiotics, GLP-1 inhibitors, metformin, and proton pump inhibitors (PPIs)-could influence outcomes through mechanisms including infection control, pharmacologic interactions, treatment-induced gut dysbiosis, or immunologic modulation.

the objectives of the thesis are (1) to re-assess the effect size of treatment response in RCTs by taking into account the characteristics of the target population (2) to assess the association between co-medication exposure and the persistence of targeted therapies and (3) to develop algorithms that predict treatment response during induction period.

Data sources
French Health insurance database or SNDS is the single-payer national health data system, and covers 99% of the population living in France, 67 million individuals. The SNDS contains individual and anonymized data: demographic data, outpatient drug dispensations, inpatient care information (admission date, length of stay, discharge hospitalization diagnostic codes according to the International Classification of Diseases, 10th Revision [ICD-10], and procedures performed during the hospital stay according to the French medical classification for clinical procedures [CCAM]), as well as highly expensive drugs dispensed during the hospital stay (such as targeted therapies administered intravenously), and long-term disease (LTD) status, which allow for full coverage of health expenditures linked with the disease.
Our team has built a cohort including more than 370,000 new or prevalent users of targeted treatments for chronic diseases, among those 40,000 patients with psoriasis. For each participant, we will complete demographics data, history of treatments, comorbidities and concomitant treatments.
Individual Participant data from RCT, available on dedicated data sharing platforms such as vivli, yoda and clinical\_study\_sata\_request. Currently, we have already obtained the access to the Individual Patient Data (IPD) of 67 RCTs out of 82 listed on these platforms for psoriasis (including 30,465 participants).
WP1 - To re-assess the effect size of treatment response in RCTs by taking into account the characteristics of the target population
To re-assess the effect size of treatment response in RCT, we will use a standardization method. Standardization will help to reduce the heterogeneity between RCTs (source population) and the SNDS (target population) in terms of case-mix before directly comparing their results. As an example of gender bias, men represent 70% of the RCTs population for psoriasis whereas the sex ratio of patients receiving TNFi for the same indication is 1:1 in France. To standardize results of one trial over the case-mix of the others, more than 10 different approaches exist: plug-in, inverse probability weighting, augmented inverse probability weighting or doubly robust approaches. We will focus on 10 important prognostic variables that will be collected across all studies: age, sex, underlying diseases, associate-inflammatory diseases, previous non-biologic systemic treatment, heart failure, liver failure or kidney failure, diabetes, metabolic syndrome.
We will standardize results of the RCTs over the case-mix of the SNDS dataset by using (i) the doubly robust approach and (ii) the augmented inverse probability weighting (AIPW) approach.
Thus, we will obtain standardized' RCTs datasets mimicking those from SNDS.
A two-random-effect model could then be used to summarize the standardized results, and to quantify the case-mix heterogeneity between different RCTs and the SNDS database.
WP2. To assess the association between co-medication exposure and the persistence of targeted therapies
Data will be drawn from the SNDS between January 2016 and December 2025. Patients with psoriasis, have been identified using a validated algorithm, restricted to new users of targeted therapies (40,000 individuals). Co-medication exposure (ATC classification) will be evaluated at baseline and as a time-dependent variable during follow-up. Drugs will be analyzed by therapeutic class, enzymatic activity, and safety profile. The primary outcomes Will be (i) persistence of targeted therapy, defined as time from initiation to discontinuation, and (ii) severe toxicity, defined as hospitalization or death during follow-up.
Baseline variables (age, sex, disease, biologic class, comorbidities) and time-varying covariates potentially affecting persistence will be collected. To address confounding in this longitudinal observational study, inverse probability of treatment weighting (IPTW) based on propensity scores will be applied within a marginal structural model framework. Cox models will assess the effect of co-medication exposure (yes/no), targeted treatment class, and their interaction on persistence and toxicity.
WP3. To develop algorithms that predict treatment response during induction period.

The aim of this WP3 will be to develop a statistical learning model that will enable us to predict treatment persistance for each patient based on their characteristics, clinical history and co-medication. All these effects modifiers will be choosen thanks to the results of WP1 and WP2. We will train the statistical learning models on the SNDS database. We will use supervised learning methods adapted to survival data, based on decision trees. To evaluate the models, we will adopt an internal validation method such as cross-validation.

Master (MSc) en épidémiologie, Santé publique
Solides connaissances en épidémiologie. Expérience de machine learning. .
Maîtrise de R ou Python, SAS
Bon niveau d'anglais.