Thèse Administration par Voie Nasale d'Une Formulation de Fragment de Trastuzumab Fab pour Cibler les Métastases Cérébrales du Cancer du Sein. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Médicaments et Technologies pour la Santé Direction de la thèse : Didier BOQUET ORCID 0000000240487867 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59 Les métastases cérébrales du cancer du sein représentent un défi thérapeutique majeur en raison de la barrière hémato-encéphalique
(BHE), qui limite l'accès des molécules thérapeutiques au système nerveux central. La voie nasale offre une alternative prometteuse pour
contourner la BHE en exploitant les terminaisons nerveuses olfactives et trigéminales. Ce projet s'inscrit dans la continuité des travaux
menés par le laboratoire LENIT (CEA-Saclay) en collaboration avec des partenaires universitaires et industriels.
Le cancer du sein métastatique est l'une des principales causes de mortalité chez les femmes, en particulier les métastases cérébrales1.
Bien que le trastuzumab (TZB) ait amélioré la survie, son passage à travers la BHE intacte est limité. Même lorsqu'il est injecté par voie
intrathécale, le TZB est rapidement éliminé dans le sang, ce qui rend difficile l'obtention de la concentration de TZB nécessaire pour
obtenir un effet thérapeutique2. Les différentes approches thérapeutiques visant à contourner la BHE se sont révélées insatisfaisantes
pour la survie des patients. L'approche de ce projet de doctorat est la voie Nose To Brain (N2B) qui offre une option prometteuse pour
contourner la BHE, permettant une administration directe dans le parenchyme cérébral, limitant ainsi l'efflux du TZB dans le sang par le
FcRn présent sur la BHE et réduisant finalement les effets indésirables systémiques du médicament. Le projet de doctorat vise à
démontrer le passage in vivo du trastuzumab (TZB) ou de son fragment Fab (Fab TZB), ciblant le récepteur tyrosine kinase HER2 dans
une formulation appropriée permettant son passage via N2B en utilisant les nerfs olfactif et trijumeau. Les métastases cérébrales du cancer du sein représentent un défi thérapeutique majeur en raison de la barrière hémato-encéphalique
(BHE), qui limite l'accès des molécules thérapeutiques au système nerveux central. La voie nasale offre une alternative prometteuse pour
contourner la BHE en exploitant les terminaisons nerveuses olfactives et trigéminales. Ce projet s'inscrit dans la continuité des travaux
menés par le laboratoire LENIT (CEA-Saclay) en collaboration avec des partenaires universitaires et industriels.
Le cancer du sein métastatique est l'une des principales causes de mortalité chez les femmes, en particulier les métastases cérébrales1.
Bien que le trastuzumab (TZB) ait amélioré la survie, son passage à travers la BHE intacte est limité. Même lorsqu'il est injecté par voie
intrathécale, le TZB est rapidement éliminé dans le sang, ce qui rend difficile l'obtention de la concentration de TZB nécessaire pour
obtenir un effet thérapeutique2. Les différentes approches thérapeutiques visant à contourner la BHE se sont révélées insatisfaisantes
pour la survie des patients. L'approche de ce projet de doctorat est la voie Nose To Brain (N2B) qui offre une option prometteuse pour
contourner la BHE, permettant une administration directe dans le parenchyme cérébral, limitant ainsi l'efflux du TZB dans le sang par le
FcRn présent sur la BHE et réduisant finalement les effets indésirables systémiques du médicament. Le projet de doctorat vise à
démontrer le passage in vivo du trastuzumab (TZB) ou de son fragment Fab (Fab TZB), ciblant le récepteur tyrosine kinase HER2 dans
une formulation appropriée permettant son passage via N2B en utilisant les nerfs olfactif et trijumeau.
Le projet de doctorat portera sur les domaines suivants :
Formulation et caractérisation :
Développement de formulations de nanoparticules encapsulant le Fab TZB.
Optimisation des paramètres de formulation pour améliorer la stabilité et l'efficacité de l'administration nasale.
Évaluation in vitro :
Étude de la perméabilité des formulations à l'aide de modèles d'épithélium nasal in vitro.
Analyse des propriétés pharmacocinétiques et de la biodistribution des Fab TZB formulés.
Études précliniques in vivo :
Évaluation de la pharmacocinétique et de l'efficacité thérapeutique des formulations à l'aide d'imagerie in vivo et de tests ELISA.
Les doctorants collaboreront avec des experts en oncologie et en imagerie isotopique afin d'évaluer la biodistribution et le ciblage des
tumeurs cérébrales.

Profil recherché :
Formation : Etudiant en master, pharmacien, spécialisé en pharmacologie, pharmacotechnie et biopharmacie, intéressé par l'oncologie ou
l'immunothérapie.
Compétences techniques : formulation et caractérisation des nanoparticules, développement ou application de la méthode de dosage
ELISA, culture cellulaire (manipulation des cellules, préparation de milieux de culture, passage cellulaire, congélation/décongélation),
cytométrie en flux (marquage cellulaire, acquisition de données, analyse) et biologie cellulaire.
Des compétences en analyse de données statistiques sont un plus.
Qualités : organisation, flexibilité ou transversalité, curiosité, rigueur, autonomie, adaptabilité, travail en équipe.