Thèse Bioproduction Acoustique de Vésicules Extracellulaires H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris Cité École doctorale : Physique en Ile de France Laboratoire de recherche : Nanomédecine, Biologie Extracellulaire, Intégratome et Innovations en Santé Direction de la thèse : Jean-Marc DI MEGLIO ORCID 0000000304464550 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-08-31T23:59:59 Pour stimuler la production de VE, l'une des stratégie, développée au laboratoire NABI, consiste à cultiver des cellules stromales mesenchymateuses (d ~ 20 µm) sur des microporteurs (~ 200 µm) soumis à un flux turbulent. Si les dimensions du système sont bien choisies et que la taille du plus petit tourbillon (échelle de Kolmogorov) est équivalente à celle du microporteur, la contrainte de cisaillement (shear stress) appliquée aux cellules devient optimale pour favoriser le relargage de VE.

Cette approche par turbulence présente l'avantage de pouvoir être mise à l'échelle, car d'un point de vue théorique, la taille des tourbillons reste constante indépendamment du volume du bioréacteur, à condition de maintenir une dissipation d'énergie équivalente. Cependant, des hétérogénéités hydrodynamiques subsistent à grande échelle dans le volume, créant des zones «mortes» ou le fluide n'est pas turbulent.

L'objectif de ce travail est d'étudier l'utilisation des ondes acoustiques pour la bioproduction de VE. Selon leurs caractéristiques (fréquence, intensité) les ondes acoustiques présentent l'avantage d'être hautement biocompatibles, de se propager sur de grandes distances et d'induire des effets mécaniques sur les suspensions ou le milieu de propagation.

Nous savons que les cellules sont mécanosensibles aux forces de cisaillement, de compression ou d'étirement (Verkest et Lechner 2023). Elles sont donc naturellement sensibles aux ondes acoustiques via plusieurs mécanismes physiques différents (Zhang et al. 2021). L'interaction de l'onde acoustique avec les cellules va générer une force de radiation provoquant des déformations membranaires, et donc des effets de compression (Zamfirov et al. 2024). Par ailleurs, l'interaction de l'onde avec le fluide induit des courants (\_acoustic streaming\_) provoquant des contraintes de cisaillement. Enfin, en présence de microbulles, les phénomènes de cavitation peuvent également déclencher cette activation.

L'enjeu de cette thèse consistera à modéliser, mesurer et quantifier les différents effets induits par les ondes acoustiques en fonction de leurs paramètres, tant au niveau des grandeurs physique que des réponses biologiques. Il s'agira ensuite de choisir une approche permettant le contrôle et la stimulation de la production de VE. Les vésicules extracellulaires (VE) sont des objets biologiques de taille nanométrique (~10 - 1000 nm) secrétés par les cellules dans l'organisme. Elles agissent telles des cargos capables de transporter diverses biomolécules entre les cellules, assurant ainsi des fonctions de communication ou de réparation. Délimité par une bicouche lipidique, elles transportent en leur sein différents types de matériel biologique, comme par exemple des brins d'ADN, de l'ARN messager, des lipides ou des protéines.

Du fait de leur faible immunogénicité et de leur capacité à franchir les barrières biologiques, les VEs suscitent un intérêt grandissant et constituent un domaine de recherche prometteur pour la médecine régénérative et le transport ciblé de médicaments.

L'un des verrous pour une utilisation thérapeutique repose sur le fait que les cellules produisent naturellement des quantités limitées de VE, ce qui rend couteux et difficile l'obtention de volumes cliniquement acceptables. D'autre part, maintenir une reproductibilité fiable entre les différents lots constitue un défi majeur. (Xu et al. 2025) Augmenter le rendement de la production de vésicules extracelluaire par des méthodes acoustiques. Étudier les différents aspects de l'interaction des ondes acoustiques avec des vésicules biologiques, en particulier sur leur capacité de chargement. Expériences modèles pour étudier l'interaction d'ondes acoustiques avec une solution de vésicules
(génération d'ultrasons, observations au microscope, analyse des tailles et contenus des objets soumis aux ondes acoustiques)
Développement de transducteurs ultrasoniques pour bioréacteurs.
Modélisation.

Profil biophysique expérimentateur à l'interface entre la physique et la biologie.
A l'aise avec la manipulation biologique.
Bases en physique des ondes, acoustique, hydrodynamique, programmation et traitement du signal et données pour analyse, pilotage et interfaçage.