Thèse Impact de Variations Génétiques sur l'Efficacité et les Effets Indésirables Métaboliques Selon la Classe d'Antidépresseur chez les Patients Déprimés. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations Direction de la thèse : Romain COLLE Début de la thèse : 2026-04-15 Date limite de candidature : 2026-07-04T23:59:59 Contexte : La dépression est la principale cause de morbidité liée à la santé mentale dans le monde et s'accompagne fréquemment d'une résistance au traitement ainsi que d'une aggravation du syndrome métabolique. La pharmacogénétique représente une approche prometteuse pour optimiser à la fois l'efficacité et la tolérance des antidépresseurs. Deux polymorphismes génétiques ont montré des associations potentielles avec l'efficacité des traitements selon la classe d'antidépresseurs : BDNF Val66Met (rs6265) et CRHBP rs28365143. Toutefois, ces résultats nécessitent d'être répliqués. Objectifs : (1) Répliquer l'association entre le polymorphisme BDNF Val66Met et l'efficacité des antidépresseurs selon la classe thérapeutique ; (2) Répliquer l'association entre le polymorphisme CRHBP rs28365143 et l'efficacité des antidépresseurs selon la classe thérapeutique ; (3) Évaluer l'impact de ces polymorphismes sur la tolérance métabolique et le diabète induits par les antidépresseurs ; (4) Réaliser des méta-analyses sur ces questions. Méthode : Des études de réplication seront menées dans les cohortes METADAP et DEP-ARREST-CLIN. Les patients seront génotypés par la méthode TaqMan. Le critère principal sera la rémission (HDRS-17 7). Les critères secondaires incluront la réponse (diminution 50 % du score HDRS-17 initial), l'amélioration symptomatique (variation du score HDRS-17), le syndrome métabolique et le diabète. Les analyses statistiques comprendront des modèles logistiques et linéaires à effets mixtes, des méta-analyses à effets fixes et aléatoires, ainsi que des méta-régressions. Perspective : Cette étude contribuera à préciser le rôle des marqueurs pharmacogénétiques dans l'efficacité et la tolérance des antidépresseurs selon leur classe, soutenant ainsi le développement de stratégies thérapeutiques personnalisées. La dépression est un des principaux enjeux de santé publique à l'échelle mondiale et constitue la principale cause de morbidité liée à la santé mentale dans le monde, touchant environ 300 millions de personnes(1). Pourtant, seul un tiers des patients environ parviennent à une rémission après un premier essai d'antidépresseurs(2). La médecine personnalisée pourrait améliorer l'efficacité des traitements, et l'utilisation de marqueurs pharmacogénétiques représente une piste prometteuse pour optimiser les stratégies thérapeutiques.
Dans la littérature, certains polymorphismes génétiques ont montré un impact dans l'efficacité des antidépresseurs(3) en général. Mais il y a beaucoup moins de données sur l'impact de polymorphismes génétiques sur l'efficacité des différents types d'antidépresseurs. Ces données seraient importantes car elles pourraient orienter le choix du traitement.
Jusqu'ici nous avons identifié le polymorphisme Val66Met du BDNF (rs6265) qui a montré un impact sur l'efficacité des antidépresseurs avec une meilleure réponse des homozygotes sauvages chez les patients traités par ISRS à 3 mois et une meilleure rémission des hétérozygotes ou homozygotes mutés chez les patients traités par IRSNa ou TCA à 6 mois (4) dans la cohorte METADAP(5). Ces résultats nécessiteraient d'être répliqués.
Un autre variant a été identifié, dans la protéine de liaison à la corticoréline (CRHBP), intervenant dans l'axe hypothalamo-hypophysaire. Les patients homozygotes sauvage du variant mononucléotidique rs28365143 présentaient des taux de rémission, des taux de réponse et de réduction de symptômes plus élevés que les porteurs d'au moins un allèle muté et ces effets étaient spécifiques à la classe de médicaments ISRS mais n'étaient pas retrouvés chez les patients traités par IRSN. Cependant ces résultats n'ont été que partiellement répliqués dans une deuxième cohorte(6). Ces résultats nécessitent d'être répliqués.
Il existe une forte comorbidité entre la dépression et le syndrome métabolique(7), un ensemble de facteurs de risque de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2, notamment un tour de taille élevé, une hypertension artérielle, une hypertriglycéridémie, un faible taux HDL et une glycémie à jeun élevée(8). De plus, le traitement antidépresseur peut induire ou aggraver le syndrome métabolique et il semblerait que le nombre de composante du syndrome métabolique modifiés au cours du traitement antidépresseur soit plus élevé chez les patients traités par IRSNa que chez ceux traités par ISRS(5).
Le BDNF a montré un rôle dans la physiopathologie du diabète et du syndrome métabolique. Une baisse des concentrations sérique de BDNF sont associés à une altération du métabolisme du glucose(9) et la signalisation médiée par le BDNF régule le métabolisme énergétique (10). La CRHBP n'a pas montré d'action direct sur le syndrome métabolique et le diabète mais elle participe à la régulation de l'axe HPA(11), qui lui, est impliqué dans la physiopathologie de ces pathologies(12).
1- Répliquer l'association entre polymorphisme Val66Met du BDNF et l'efficacité des traitements antidépresseurs selon la classe de traitement à partir d'une méta-analyse de des données de la littérature et en incluant des données originales de la cohorte DEP-ARREST-CLIN
2- Répliquer l'association entre polymorphisme rs28365143 du CRHBP et l'efficacité des traitements antidépresseurs selon la classe de traitement à partir d'une méta-analyse de des données de la littérature et en incluant des données originales de la cohorte DEP-ARREST-CLIN.
3- Evaluer l'impact de ces polymorphismes génétiques sur la tolérance métabolique des antidépresseurs sur la cohorte METADAP
Revue de la littérature et méta-analyse
Nous réaliserons une revue systématique de la littérature dans différentes bases de données et selon les guidelines PRISMA(13). Le projet sera enregistré dans PROSPERO avant la recherche systématique des études à inclure dans les méta-analyses. Nous analyserons le risque de biais des études selon l'outil ROBINS-E(14) avec le génotype muté considéré comme exposition. Et nous réaliserons des funnel plot pour estimer le biais de publication.
Patients
Cohorte METADAP(5)
Étude prospective multicentrique de cohorte observationnelle en conditions réelles, d'une durée de 6 mois, portant sur 624 patients âgés de 18 à 65 ans, ayant reçu un diagnostic épisode dépressif caractérisé actuel (MINI interview) dans un contexte de trouble dépressif unipolaire (DSM-IV-TR). Les critères d'exclusion comprenaient des symptômes psychotiques, des troubles bipolaires, des troubles psychotiques, des troubles alimentaires, une toxicomanie ou une dépendance actuelle, une grossesse, des syndromes cérébraux organiques ou des conditions médicales graves et instables, le fait de recevoir des antipsychotiques ou des stabilisateurs de l'humeur avant leur inclusion et/ou pendant 4 mois ou plus au cours de l'année écoulée. Le traitement antidépresseur de référence devait être une monothérapie mais le choix de la molécule et de la dose s'effectuait en condition réelles à la discrétion du psychiatre traitant. Les échelles HDRS-17 ont été évaluées par des cliniciens formés au début de l'étude, puis 1 mois, 3 mois et 6 mois après le début du traitement antidépresseur.
Cohorte DEP-ARREST-CLIN(15)
Etude prospective monocentrique de trois mois, menée à l'hôpital Bicêtre, incluant des patients âgés de 18 à 65 ans, hospitalisés, sans traitement antidépresseur, et diagnostiqués pour un épisode dépressif caractérisé actuel (MINI interview) dans un contexte de trouble dépressif unipolaire (DSM-IV-TR) et un score HDRS-17 18. Les critères d'exclusion comprenaient un diagnostic de trouble bipolaire, de troubles psychotiques, de troubles alimentaires, de troubles liés à l'usage de substances, la grossesse ou l'allaitement. Les patients ont tous été traités par monothérapie par venlafaxine (IRSNa) à des doses flexibles (plage de doses : 37,5 à 375 mg/jour) selon un protocole écologique naturaliste. Les échelles HDRS-17 ont été évaluées par des cliniciens formés au début de l'étude, puis 1 mois et 3 mois après le début du traitement antidépresseur.
Génotypage
Ils seront réalisés dans le service de pharmacogénétique de l'hôpital Bicêtre, sous la supervision du Pr Verstuyft. L'ADN sera extrait à partir des leucocytes circulants présents dans les prélèvements sanguins des patients des cohortes METADAP et DEP-ARREST-CLIN. Technique de discrimination allélique TaqMan(16). Les génotypes seront classés en fonction de ce qui aura été identifié comme pertinent dans la littérature.
Analyses statistiques
Etude de réplications
Le critère de jugement principal sera le taux de rémission en modèle mixte et recherche d'une interaction entre le génotype et la classe de traitement.
Les critères de jugement secondaires seront la réponse, le % d'amélioration du score HDRS, le syndrome métabolique et le diabète.
Nous effectuerons ensuite des analyses univariées pour évaluer s'il existe des différences, au niveau des données démographiques (notamment l'ethnie) et des scores des différentes échelles d'évaluation, entre les deux groupes de génotypes dans chaque groupe de traitement.
Nous effectuerons également des analyses en sous-groupe de classe de traitement en modèle mixte pour évaluer l'effet du génotype sur les différents critères de jugement.
Méta-analyses
Les méta-analyses seront réalisées à l'aide du logiciel R avec le package Meta et les fonctions metabin (outcome binaire) et metacount (outcome continu).
Le critère de jugement principal sera le taux de rémission et les critères de jugement secondaires seront la réponse, le % d'amélioration du score HDRS, le syndrome métabolique et le diabète.
Nous utiliserons des modèles effet fixe et aléatoire. Nous réaliserons des meta-régression selon l'âge et sexe ou autres caractéristiques pertinentes pour évaluer leur effet sur le critère de jugement principal.

Médecin psychiatre avec compétence en analyse statistique et en génétique.