Thèse Microscopie de Localisation de Molécules Uniques Encodées Temporellement pour la Biologie H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Physique École doctorale : Ondes et Matière Laboratoire de recherche : Institut des Sciences Moléculaires d'Orsay Direction de la thèse : Sandrine LEVEQUE-FORT ORCID 0000000292183363 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59 La microscopie de fluorescence super-résolue a profondément transformé l'imagerie du vivant en permettant de localiser des molécules uniques au-delà de la limite de diffraction. Pourtant, ces approches reposent presque exclusivement sur l'analyse spatiale des images, ce qui les rend sensibles aux aberrations, difficiles à déployer en profondeur, et limitées dans les informations accessibles. Notre équipe développe différentes approches afin d'améliorer la resolution latérale et axiale mais également la capacité d'imager des échantillons complexes (organoides) en profondeur.
Ce projet de thèse propose un changement de paradigme : imager par le temps plutôt que par l'espace. Nous avons récemment démontré qu'il est possible de reconstruire la position de molécules fluorescentes à partir d'un encodage temporel de leur émission, via une illumination structurée originale (TimeLoc). Cette approche ouvre la voie à une imagerie plus robuste et intrinsèquement multidimensionnelle, permettant d'accéder simultanément à la position, à la dynamique et aux propriétés photophysiques des molécules fluorescentes.
Par ailleurs, l'émergence récente de matrices de détecteurs (SPAD) offre un accès direct au temps d'arrivée des photons avec une résolution inégalée, ouvrant de nouvelles perspectives pour l'imagerie, le suivi de particules et des approches inspirées par la quantum imaging.
La thèse visera à :
- Développer une nouvelle génération de microscopes TimeLoc pour la localisation 3D à haute densité
- Combiner localisation et durée de vie de fluorescence (FLIM)
- Exploiter les matrices SPAD pour accéder à l'information photon par photon
- Explorer des approches émergentes à l'interface avec l'imagerie quantique
- Appliquer ces développements à differentes problematiques biologiques, et en particulier pour la compréhension de la migration des cellules cancéreuses.

La thèse se déroulera en partenariat entre le groupe Nanobio (ISMO) et l'Institut Langevin, dans un environnement interdisciplinaire (physiciens, biologistes, data scientists), dans le cadre d'un projet ERC et d'un financement national (ANR). La microscopie de fluorescence à super-résolution a permis d'accéder à l'organisation nanométrique du vivant en s'appuyant sur l'analyse spatiale des images de molécules uniques. Ce paradigme, extrêmement puissant, approche aujourd'hui ses limites : sensibilité aux aberrations, difficulté d'imagerie en profondeur, et accès restreint aux seules coordonnées spatiales.

Une nouvelle direction émerge : exploiter d'autres dimensions pour localiser l'émission de fluorescence des molécules uniques, en particulier le temps. L'encodage temporel de l'émission fluorescente, couplé à des schémas d'illumination adaptés, ouvre la voie à une microscopie plus robuste et intrinsèquement multidimensionnelle, permettant d'accéder simultanément à la position, à la dynamique et aux propriétés photophysiques.

Ce projet s'inscrit dans cette transition vers une nouvelle génération de microscopies, à l'interface entre photonique, traitement du signal et introduction de nouveaux contrastes, dans un contexte d'applications biologiques concrètes. La thèse visera à :
- Développer une nouvelle génération de microscopes TimeLoc pour la localisation 3D à haute densité de molécules uniques
- Combiner localisation et durée de vie de fluorescence (FLIM)
- Exploiter les matrices SPAD pour accéder à l'information photon par photon
- Explorer des approches émergentes à l'interface avec l'imagerie quantique
- Appliquer ces développements à différentes problèmatiques biologiques, et en particulier pour la compréhension de la migration des cellules cancéreuses.

Nous recherchons un(e) candidat(e) ayant une formation solide en physique, optique ou photonique, avec un fort intérêt pour l'instrumentation expérimentale et les approches innovantes en imagerie.
Le ou la candidat(e) devra présenter :
Une excellente maîtrise des bases en optique, physique des ondes ou physique expérimentale
Un intérêt marqué pour le développement instrumental et l'expérimentation
Des compétences en traitement de données / programmation (Python, MATLAB ou équivalent)
Une appétence pour les projets interdisciplinaires, à l'interface avec la biologie

Des connaissances en microscopie ou en analyse de signaux seront appréciées, sans être indispensables.

Au-delà des compétences techniques, nous recherchons un profil curieux, autonome et créatif, capable de s'approprier un sujet exploratoire et de contribuer à l'émergence de nouvelles approches en imagerie, et souhaitant travailler au sein d'une equipe fortement interdisciplinaire.