Thèse Récepteur de la Serotonine de Type 3 dans les Troubles de l'Humeur une Stratégie Synergétique pour Améliorer la Réponse au Traitement Antidépresseur H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations Direction de la thèse : Caroline SEVOZ-COUCHE ORCID 000000345706384 Début de la thèse : 2026-11-01 Date limite de candidature : 2026-09-11T23:59:59 La dépression constitue un enjeu majeur de santé publique à l'échelle mondiale et est fréquemment associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires comorbides, en particulier chez les femmes. Une limite importante des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui représentent le traitement de première intention de la dépression majeure, réside dans la proportion élevée de patients non répondeurs, ainsi que dans l'absence d'effets cardioprotecteurs. Nous émettons l'hypothèse que le récepteur de type 3 de la sérotonine (5-HT3R) contribue à cette efficacité thérapeutique limitée par le biaisde ses actions inhibitrices GABAergiques. Plus précisément, l'activation des 5-HT3R dans le cortex préfrontal pourrait atténuer l'amplification de la transmission sérotoninergique et altérer la fonction hippocampique. Parallèlement, l'activation des 5-HT3R dans les régions médullaires pourrait induire des dysfonctionnements cardiaques médiés par le nerf vague ainsi qu'une inflammation systémique, avec des répercussions potentielles sur les structures centrales, notamment l'hippocampe. Pour tester cette hypothèse, nous évaluerons les effets thérapeutiques de la combinaison d'un ISRS (fluoxétine) et d'un antagoniste du récepteur 5-HT3 (ondansétron), en comparaison avec la fluoxétine seule, chez des souris soumises à différents paradigmes de stress : des mâles exposés à un modèle de stress pharmacologique et des femelles à un modèle de stress émotionnel. Nous analyserons les phénotypes comportementaux et cognitifs, ainsi que les modifications fonctionnelles et structurellescérébrales. Nous étudierons également les réponses cardiaques et inflammatoires médiées par le nerf vague. Nous étudierons également les réponses cardiaques et inflammatoires médiées par le nerf vague. De plus, en combinant une suppression génétique et pharmacologique du récepteur 5-HT3, nous visons à dissocier les contributions spécifiques des populations de récepteurs localisées dans le tronc cérébral/la moelle épinière et dans le cortex à la résistance au traitement. Le trouble dépressif majeur (TDM) représente un fardeau majeur de santé publique à l'échelle mondiale, affectant environ 280 millions de personnes dans le monde, avec une prévalence plus élevée chez les femmes. L'efficacité variable des antidépresseurs classiques tels que la fluoxétine (FLX), un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), souligne la nécessité de développer des stratégies adjuvantes dites de « renforcement ». Parmi les symptômes les plus persistants et cliniquement pertinents du TDM, constituant un facteur majeur de résistance au traitement, figurent les troubles cognitifs associés à des déficits de neurogenèse hippocampique dans le gyrus denté dorsal . Des études précliniques montrent que la vortioxétine, un antidépresseur multimodal, améliore les performances cognitives dans des modèles animaux présentant une déplétion sérotoninergique. Cet effet est en partie médié par le blocage des récepteurs 5-HT3 (5-HT3R), comme le démontre sa reproduction par l'ondansétron (OND), un antagoniste sélectif des 5-HT3R. Notre hypothèse est que l'association FLX+OND pourrait constituer une stratégie antidépressive plus efficace que la FLX ou l'OND administrés seuls. L'objectif de ce projet est d'évaluer si une thérapie combinée de la fluoxétine avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 pourrait constituer une thérapie optimisée contre la dépression, en agissant directement et indirectement (par le système nerveux périphérique) sur les symptômes centraux, et en particulier l'altération de la cognition. Pour tester cette hypothèse, nous utiliserons deux modèles précliniques complémentaires (un modèle par administration de corticostérone et un modèle de stress émotionnel et physique basé sur la défaite sociale non discriminante , permettant l'étude systématique des différences liées au sexe dans différents contextes physiopathologiques associés au stress. L'objectif principal de ce projet est d'évaluer l'effet potentialisateur de l'OND sur le traitement par FLX chez la souris, selon une progression intégrée des phénotypes englobant des dimensions centrales (émotionnelles et cognitives) et périphériques (cardiaques et inflammatoires), jusqu'aux modifications tissulaires et cellulaires incluant des mesures cérébrales in vivo (par photométrie et microdialyse) au niveau du cortex préfrontal médian (mPFC) et du tronc cérébral (noyau du tractus solitaire ou NTS), ainsi que l'étude in vitro de la neurogenèse et de l'inflammation hippocampique .À l'aide d'approches ciblées chez des souris flox/flox, nous analyserons les contributions respectives des 5-HT3R exprimés dans le mPFC et le NTS sur les phénotypes anxiodépressifs, et les altérations cognitives, cardiaques et inflammatoires.

Le/la candidat/e doit idéalement avoir travaillé en Master dans des modèles animaux de stress, maitriser des techniques d'immunohistochimie et avoir deja eu recours a de la chirurgie sur petits animaux. l/elle devra aussi être à l'aise dans l'écriture des rapports ou articles.

• Immunohistochimie