Thèse Cibles Transcriptomiques et Métaboliques dans les Modeles Génétiques fus de la Sla H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris Cité École doctorale : Cerveau, cognition, comportement Laboratoire de recherche : Imagine - Institut des maladies génétiques Direction de la thèse : Edor KABASHI ORCID 000000034118251X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est un trouble neurologique majeur qui, avec une progression rapide, conduit à la paralysie et à la mort en 2-5 ans. Ce trouble est associé à la dégénérescence des motoneurones et à la fonte musculaire massive ainsi qu'à un dysfonctionnement métabolique majeur. FUS, une protéine de liaison à l'ARN, est un gène majeur qui est muté dans cette maladie conduit à la SLA juvénile et progressant rapidement. Nos équipes ont développé et caractérisé des modèles animaux pour ce gène définissant les caractéristiques phénotypiques associées à la dérégulation du FUS. Dans de nouveaux résultats, des altérations métaboliques et transcriptionnelles similaires conduisant à des déficits métaboliques musculaires ont été observées dans des modèles FUS mutants transgéniques de poissons zèbres et de souris. Ces résultats nous amènent à proposer que ces événements métaboliques s'ajoutent à la fonte musculaire et à la dégénérescence des motoneurones. Dans ce projet, nous analyserons spécifiquement la signature transcriptionnelle et métabolique. De plus, nous cherchons à induire du stress métabolique dansces modèles pour déterminer si ces événements exacerbent les caractéristiques phénotypiques dans les modèles animaux et conduisent à des altérations métaboliques et transcriptionnelles définies et partagées à partir de modèles cellulaires et animaux dans les mutants de délétion FUS. Nous effectuerons l'intégration des données à partir de nos analyses omiques pour cibler les voies métaboliques qui sont dérégulées dansFUS-ALS. Les composés sélectionnés pour cibler les altérations métaboliques seront testés dans un premiertemps sur des modèles de poisson zèbre, validés dans les motoneurones et les muscles dérivés d'iPSC avecles tests précliniques étendus sur des modèles murins mutants de knockin FUS. Par conséquent, ce projet permettra d'identifier les composés prêts à être testés pour le FUS-ALS et qui pourraient être étendu dans la SLA. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal motor neuron disease characterized by progressive muscle wasting and death within 2-5 years of diagnosis. Beyond motor neuron degeneration, ALS involves multi-system dysfunction, including metabolic alterations that precede clinical symptoms. Mutations in FUS are frequently linked to juvenile onset and rapid disease progression, with no available therapy.
Our preliminary data highlight a critical role for FUS in regulating muscle and metabolic homeostasis. In FUS-NLS and FUS-depleted muscle cells, we identified FUS as a transcriptional regulator of mitochondrial function, controlling muscle differentiation and structure through key transcripts such as MEF2 and ETV5 (Picchiarelli et al., in revision; bioRxiv, 2024). Complementary studies in zebrafish, muscle cells, and patient-derived induced motor neurons (iMNs) reveal that FUS depletion or mutation induces a hypermetabolic state marked by defective carnitine-dependent fatty acid transport, reduced tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediates, and a glycolytic shift (Mingaj et al., in revision). We further demonstrate that FUS acts as a master regulator of muscle metabolism via the PPAR- signaling pathway. Importantly, carnitine supplementation, PPAR- overexpression, and the PPAR- agonist fenofibrate rescue motor deficits in fus-deletion zebrafish, and fenofibrate has shown neuroprotective effects in SOD1-ALS mouse models.Objective: This project will build on our expertise in FUS models and recent results to define how mitochondrial transcriptional deregulation and downstream PPAR signalling drive ALS pathogenesis, with a focus on FUS-ALS and extending to other genetic forms. We will also test whether PPAR agonists represent a viable therapeutic strategy using state-of-the-art preclinical models.

Doctorant(e) très motivé(e) qui combine les compétences avancées en calcul, bioinformatique et apprentissage automatique avec des connaissances en biologie moléculaire et en génétique.