Thèse Développement de Conjugués Peptide-Médicament Ciblant le Récepteur de la Transferrine pour le Traitement du Glioblastome H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments
École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Laboratoire de recherche : Biomolécules : conception, isolement, synthèse
Direction de la thèse : Christine TRAN ORCID 0000000240652973
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59

Le glioblastome constitue la tumeur cérébrale la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte. Malgré de nombreux traitements classiques combinant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, le pronostic vital des patients reste toujours limité, en raison des phénomènes de récidive et des résistances aux agents de chimiothérapie. Le développement de nouvelles approches thérapeutiques est ainsi prépondérante pour cette pathologie.
Les conjugués peptides-médicaments (ou peptide-drug conjugates, PDC) ont émergé comme des stratégies de thérapies ciblées innovantes, avec de nombreux avantages tels qu'un accès synthétique aisé, une bonne pénétration tissulaire, une faible immunogénicité, et une faible cytotoxicité hors-cible, diminuant les effets secondaires observés avec les agents chimiothérapeutiques classiques. De plus, par leur petite taille, le passage des PDC à travers la barrière hémato-encéphalique est facilité, leur permettant d'atteindre les cellules cancéreuses situées au niveau du cerveau.
Dans ce contexte, nous envisageons ici la conception et la synthèse de nouveaux PDC pour le traitement du glioblastome. Ces PDC seront constitués d'un peptide vecteur, présentant une haute affinité pour un récepteur surexprimé sur les cellules de glioblastome, qui sera connecté par un agent de liaison (linker) à une molécule hautement cytotoxique (payload). Les payloads utilisés pour ce projet seront des composés hautement actifs (CI50 de l'ordre du nanomolaire), préalablement développés au laboratoire BioCIS (Faculté de Pharmacie, Université Paris-Saclay), dont la synthèse a été bien établie. Les peptides sélectionnés seront des peptides hautement affins, vis-à-vis du récepteur à la transferrine (TfR) surexprimé dans les cellules de glioblastome. Ces peptides seront préparés par synthétiseur automatique au laboratoire LPEM (CEA Paris-Saclay).
Le projet de thèse inclura la synthèse des payloads cytotoxiques, l'élaboration des peptides vecteurs, la construction des linkers et des entités payloads-linkers à travers une étude détaillée de relation structure-activité au laboratoire. Par la suite, la synthèse des PDC par conjugaison entre les peptides et l'entités payloads-linkers sera également optimisée.
La validité des PDC ainsi préparés sera effectuée par une étude de leur clivage in vitro dans des conditions mimant les conditions physiologiques. L'activité biologique des PDC in cellulo élaborés sera aussi évaluée (collaboration avec la plateforme CIBI, ICSN, CNRS-UPR 2301).

L'objectif du projet reposera principalement sur la conception et synthèse des PDC présentant un adressage spécifique aux cellules cancéreuses de glioblastome surexprimant le récepteur TfR. Ces composés devront présenter une pénétration efficace à travers la BHE et une activité cytotoxique puissante envers les cellules de glioblastome, idéalement dans la gamme nanomolaire, tout en affichant une toxicité minimale envers les cellules saines. De plus, les conjugués conçus devraient posséder une stabilité suffisante dans des conditions physiologiques et subir un clivage intracellulaire efficace afin de libérer la charge active.
Le travail de thèse consistera à élaborer des PDC à l'accès synthétique aisé, possédant un peptide vecteur sélectif du récepteur TfR. La préparation facilitée de ces PDC repose sur une séquence synthétique de cinq étapes du payload, molécule hautement cytotoxique originale (CI50 de l'ordre du nanomolaire) préalablement développée au laboratoire, ainsi que l'élaboration rapide des peptides vecteurs par synthétiseur automatique. La connexion entre le payload et le peptide vecteur via un linker s'effectuera par des réactions de conjugaison efficaces bien établies dans la littérature.

L'objectif du projet reposera principalement sur la conception et synthèse des PDC présentant un adressage spécifique aux cellules cancéreuses de glioblastome surexprimant le récepteur TfR. Ces composés seront aptes à pénétrer facilement la barrière hématoencéphalique, avec une haute cytotoxicité (de l'ordre du nM) vis-à-vis des cellules de glioblastome.
Le travail de thèse consistera à élaborer des PDC à l'accès synthétique aisé, possédant un peptide vecteur sélectif du récepteur TfR. La préparation facilitée de ces PDC repose sur une séquence synthétique de cinq étapes du payload, molécule hautement cytotoxique originale (CI50 de l'ordre du nanomolaire) préalablement développée au laboratoire, ainsi que l'élaboration rapide des peptides vecteurs par synthétiseur automatique. La connexion entre le payload et le peptide vecteur via un linker s'effectuera par des réactions de conjugaison efficaces bien établies dans la littérature.

La synthèse des PDC passera par la préparation des payloads, via une séquence synthétique maîtrisée au laboratoire BioCIS. Les peptides vecteurs seront élaborés via un synthétiseur automatique par le laboratoire LPEM. L'élaboration des entités payloads-linkers et PDC sera effectuée à partir de réactions de conjugaison reportées dans la littérature.