Thèse Apprentissage Dopaminergique dans un Cerveau Modulaire Compact H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie
Laboratoire de recherche : Institut des Neurosciences Paris-Saclay
Direction de la thèse : Jean-René MARTIN ORCID 0000000340415174
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-05T23:59:59

Une adaptation efficace à des environnements incertains et changeants nécessite la formation et la mise à jour continue de mémoires associatives capables de prédire des conséquences aversives ou appétitives à partir des statistiques des stimuli. Lorsque ces processus sont altérés, des comportements inadaptés peuvent émerger, notamment des troubles compulsifs ou addictifs. Chez de nombreuses espèces animales, la plasticité synaptique dépendante de la dopamine joue un rôle central dans l'ajustement des décisions en fonction des résultats attendus. Ce mécanisme s'exprime au sein de microcircuits distincts et soutient des comportements appris variés, allant de l'adaptation flexible à de nouvelles règles jusqu'à la formation d'habitudes rigides. Cependant, la manière dont cette diversité fonctionnelle est mise en oeuvre dans des microcircuits spécifiques, ainsi que les mécanismes cellulaires et synaptiques impliqués, restent largement inconnus.
Ce projet de thèse vise à déterminer comment l'architecture des circuits et la plasticité dépendante de la dopamine interagissent pour générer des mémoires associatives flexibles ou rigides. Pour répondre à cette question, nous utiliserons la larve de Drosophila melanogaster comme modèle expérimental.
Le cerveau larvaire constitue un système particulièrement puissant pour cette étude : il combine un système nerveux compact et accessible, des outils génétiques avancés, des paradigmes d'apprentissage quantitatifs robustes, ainsi qu'un connectome complet à l'échelle synaptique du mushroom body (MB), centre majeur de l'apprentissage associatif. Nos travaux antérieurs ont mis en évidence une dissociation fonctionnelle entre modules appétitifs et aversifs au sein du MB. En activant optogénétiquement des neurones dopaminergiques distincts ciblant ces modules, nous avons montré qu'ils induisent des dynamiques de renforcement variées, allant d'un renforcement progressif à des réponses comportementales rapides de type « switch ».
À partir de ces résultats, ce projet analysera comment la flexibilité computationnelle émerge de (1) l'organisation des boucles de rétroaction et des interactions récurrentes entre modules, et/ou (2) des mécanismes locaux de plasticité dépendante de la dopamine. Nous combinerons des approches génétiques permettant de manipuler spécifiquement l'activité neuronale ou les voies de signalisation, avec des analyses comportementales et d'imagerie fonctionnelle, afin d'identifier les mécanismes soutenant les différentes dynamiques de formation de la mémoire.

Diverse learning dynamics likely arise from both circuit-level organization and cellular mechanisms of plasticity. At the circuit level, reinforcement learning theories and experimental data converge on the concept of reward prediction error-the discrepancy between expected and actual outcomes (1,2)-as a key teaching signal. However, how distinct types of error signals are implemented within specific microcircuits, and how they support different behavioral strategies, remains poorly understood.
At the cellular level, dopamine acts through multiple receptor types that exert distinct effects on synaptic plasticity, ranging from facilitation to depression and operating across multiple timescales (3,4). How these signaling pathways interact to shape flexible decision-making remains an open question. Altogether, the interplay between these pathways may finely tune behavioral decisions in a flexible manner.
The larval brain provides a powerful platform for addressing these questions: a compact and accessible nervous system, advanced genetic tools, robust quantitative learning assays, and a recently completed synapse-level connectome of the mushroom body (MB), the central site of associative learning (5,6). Our previous work revealed a functional dissociation between appetitive and aversive memory modules within the MB (7,8). Using optogenetic activation of distinct dopaminergic neurons targeting these modules (9), we demonstrated that they induce diverse reinforcement dynamics, including gradual reinforcement and rapid switch-like behavioral responses.
Building on these findings, this project will investigate how computational flexibility emerges from (1) inter-module feedback and recurrent circuit interactions and/or (2) local dopamine-dependent plasticity mechanisms.

The project aims to investigate circuit and cell signaling mechanisms underlying flexible learning. It is structured around four aims:
Aim 1 - Define the computational capacity of individual learning modules
Aim 2 - Map functional connectivity between modules
Aim 3 - Determine the circuit basis of memory flexibility
Aim 4 - Dissect the molecular mechanisms of dopamine-dependent plasticity

Drosophila genetics: optogenetics, neuronal inactivation, RNA interference, fluorescent sensors
Behavioral analysis: learning experiments, behavioral tracking
In vivo 2-photon imaging