Thèse Améliorer l'Épargne des Tissus Sains et l'Immunité Antitumorale par l'Optimisation des Paramètres Physiques en Radiothérapie Spatialement Fractionnée par Mini-Faisceaux H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique Direction de la thèse : Michele MONDINI ORCID 0000000158030083 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-01T23:59:59 Le cancer est responsable d'environ 25 % des décès en Europe et la radiothérapie constitue un pilier majeur de sa prise en charge, utilisée chez au moins la moitié des patients. L'amélioration du rapport bénéfice-risque repose sur l'optimisation de l'index thérapeutique, défini par l'équilibre entre contrôle tumoral et tolérance des tissus sains. Deux limites principales persistent : la toxicité des organes à risque et la radio-résistance de certaines tumeurs. Des approches innovantes sont donc nécessaires pour améliorer la réponse différentielle entre tumeur et tissus sains. Parmi elles, la radiothérapie spatialement fractionnée (SFRT), y compris la radiothérapie en mini-faisceaux (minibeam radiation therapy, MBRT), délivre la dose selon un motif hétérogène alternant zones de forte et de faible irradiation, ce qui réduit significativement la toxicité normale tout en conservant une efficacité antitumorale. Par ailleurs, la radiothérapie FLASH, administrée à ultra-haut débit de dose, a montré une capacité remarquable à épargner les tissus sains tout en maintenant le contrôle tumoral. Toutefois, la compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents et de leur relation avec la dosimétrie complexe de ces techniques reste insuffisante pour permettre un transfert clinique optimal.
Dans ce contexte, le projet vise à mieux comprendre les effets de la MBRT sur le microenvironnement tumoral et les tissus sains, en comparaison avec la radiothérapie conventionnelle, afin d'optimiser le ratio thérapeutique. Il s'agira d'implémenter et d'optimiser la MBRT dans des modèles tumoraux précliniques, à débit de dose conventionnel et en condition FLASH, avec des irradiations photons et électrons. Le rationnel repose sur l'hypothèse que les paramètres physiques de la MBRT (géométrie des faisceaux, espacement, dose et débit de dose) déterminent des réponses biologiques distinctes influençant la toxicité et l'efficacité antitumorale. Les objectifs incluent la conception et la simulation Monte Carlo de collimateurs adaptés, leur validation dosimétrique à l'aide de détecteurs indépendants du débit de dose, puis l'évaluation des effets biologiques dans des modèles murins de toxicité radio-induite et de tumeurs syngéniques ou orthotopiques. Les modifications du microenvironnement tumoral et immunitaire seront analysées par cytométrie, histologie multiplexe, profilage de cytokines et transcriptomique spatiale.
Les résultats attendus sont une compréhension approfondie des mécanismes radiobiologiques spécifiques à la MBRT et de la manière dont ses paramètres physiques modulent les réponses tumorales et des tissus sains. Le projet permettra d'établir les relations entre géométrie des faisceaux, distribution de dose et effets biologiques, ainsi que de comparer les effets à débit conventionnel et en régime FLASH. Ces connaissances permettront une optimisation rationnelle de la MBRT en vue de son transfert clinique et ouvriront la voie à des combinaisons thérapeutiques avec des agents pharmacologiques ciblant les mécanismes identifiés. À terme, ces avancées devraient améliorer significativement l'index thérapeutique de la radiothérapie spatialement fractionnée, en particulier lorsqu'elle est associée à une stratégie d'épargne tissulaire supplémentaire telle que la radiothérapie FLASH. Le cancer est responsable d'environ 25 % des décès en Europe et la radiothérapie (RT) joue un rôle clé dans sa prise en charge. Au moins 50 % des patients atteints de cancer reçoivent une radiothérapie au cours de leur traitement. L'optimisation du rapport bénéfice/risque en radiothérapie nécessite le développement de nouveaux protocoles capables de maximiser le contrôle tumoral tout en réduisant les toxicités liées au traitement. L'index thérapeutique repose sur deux paramètres principaux : le contrôle tumoral et la tolérance des tissus sains. Deux obstacles majeurs limitent cet index : 1) les lésions des tissus sains dans les organes à risque exposés aux rayonnements et 2) la radio-résistance de certaines tumeurs. Il est donc crucial de développer de nouvelles approches permettant d'optimiser la réponse différentielle entre tumeur et tissus sains, afin d'améliorer les résultats cliniques, soit en augmentant la probabilité de guérison, soit en réduisant la toxicité des tissus normaux.

Au cours des dernières décennies, l'efficacité de la radiothérapie s'est considérablement améliorée grâce à la mise en oeuvre de nouvelles modalités d'irradiation (IR). D'une part, la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) s'est imposée comme l'une des avancées les plus significatives de la radiothérapie moderne et est devenue le traitement de choix dans plusieurs contextes. En combinant une délimitation précise de la cible, la gestion des mouvements, une planification conformationnelle et un guidage par imagerie quotidien, la SBRT permet de délivrer des doses élevées en peu de fractions tout en assurant une chute rapide de la dose hors cible. D'autre part, plusieurs études indiquent que de faibles doses de radiothérapie peuvent remodeler le microenvironnement tumoral et favoriser une réponse immunitaire antitumorale.

La radiothérapie spatialement fractionnée (SFRT) est une technique dans laquelle la dose de radiation est délivrée selon un motif spatial non uniforme, créant au sein du même volume tumoral des zones de très haute dose (« pics ») et des zones de faible ou quasi-nulle dose (« vallées »). Plusieurs approches permettent d'atteindre ce schéma, dont la minibeam radiation therapy (MBRT), dans laquelle l'irradiation est effectuée à l'aide d'un réseau de faisceaux submillimétriques. Les mécanismes radiobiologiques distincts activés par la MBRT entraînent une réduction remarquable de la toxicité des tissus normaux tout en conservant une bonne efficacité antitumorale. En effet, il a été démontré en préclinique que la SFRT peut remodeler le microenvironnement tumoral, et en particulier son compartiment immunitaire.

La radiothérapie FLASH est une technique délivrant les rayonnements à des débits de dose ultra-élevés (UHDR, typiquement 40 Gy/s, plusieurs ordres de grandeur supérieurs à la radiothérapie conventionnelle), et qui a montré en préclinique une réduction significative de la toxicité des tissus normaux tout en préservant le contrôle tumoral. Cet effet différentiel, connu sous le nom d'effet FLASH, peut également diminuer l'inflammation et la fibrose, mieux préserver la fonction des organes et potentiellement élargir la fenêtre thérapeutique de la radiothérapie.

Pour améliorer et optimiser l'index thérapeutique de ces nouvelles approches d'irradiation en vue de leur transfert clinique, il est nécessaire de mieux comprendre la biologie sous-jacente et sa relation avec la dosimétrie complexe de ces techniques.
L'objectif principal de ce projet est d'acquérir une compréhension approfondie des effets potentiellement différentiels sur le microenvironnement tumoral (acteurs majeurs) après une radiothérapie en mini-faisceaux (MBRT) par rapport à la radiothérapie conventionnelle, en termes d'épargne des tissus sains, dans le but d'optimiser le ratio thérapeutique.
Plus en détail, le projet vise à implémenter et à optimiser la MBRT dans des modèles tumoraux précliniques, en étudiant à la fois son efficacité antitumorale et son effet de préservation des tissus sains. La MBRT sera réalisée à la fois à débit de dose conventionnel et à ultra-haut débit de dose (UHDR), en utilisant soit des photons (avec l'irradiateur préclinique guidé par imagerie SARRP), soit des électrons (avec l'irradiateur UHDR FLASHKnife), tous deux disponibles à Gustave Roussy.
Pour atteindre l'objectif principal du projet, plusieurs étapes clés doivent être franchies :
- Conception de collimateurs avec différentes géométries (largeur des faisceaux, espacement) et validation par simulation
- Mise en oeuvre et validation dosimétrique des différents collimateurs sur le SARRP et le FLASHKnife, à l'aide de détecteurs indépendants du débit de dose
- Analyse de l'effet des différentes géométries de collimateur et des différentes doses et débits de dose sur les tissus sains, à l'aide de modèles précliniques de toxicité induite par les rayonnements
- Analyse de l'effet des différentes géométries de collimateur et des différentes doses et débits de dose sur l'efficacité antitumorale, à l'aide de différents modèles tumoraux chez des souris immunocompétentes. De nouveaux collimateurs pour la radiothérapie en mini-faisceaux seront conçus à l'aide de modélisation assistée par ordinateur et évalués par des simulations de dose Monte Carlo. Les géométries des collimateurs (matériau, largeur des fentes, espacement centre-à-centre, épaisseur) seront implémentées dans un code de transport de rayonnement validé (par exemple Geant4/GATE, MCNP ou FLUKA), avec un modèle détaillé de la source d'irradiation. Le transport des particules sera simulé dans des fantômes d'eau et équivalents tissus afin de calculer les distributions de dose tridimensionnelles, les rapports pic-à-vallée (peak/valley dose ratio, PVDR), la pénombre des faisceaux, les profils de dose et rendements en profondeur. Les incertitudes statistiques seront contrôlées en simulant un nombre suffisant de particules primaires, et des techniques de réduction de variance seront appliquées lorsque nécessaire. Les conceptions seront optimisées de manière itérative en fonction des performances dosimétriques et comparées à des configurations de référence afin d'identifier les paramètres de collimateur les plus prometteurs pour une validation expérimentale.
La validation dosimétrique des collimateurs SFRT implémentés sera réalisée à l'aide de détecteurs indépendants du débit de dose, adaptés aux faisceaux hautement hétérogènes et à ultra-haut débit de dose. Des films radiochromiques seront utilisés pour obtenir des cartes de dose bidimensionnelles haute résolution afin de mesurer le PVDR, la largeur des faisceaux et la répartition spatiale de la dose, tandis que des détecteurs à semi-conducteurs peu dépendants du débit de dose (par exemple, des détecteurs en diamant tels que microDiamond/FLASHDiamond) fourniront une vérification ponctuelle de la dose dans les pics et les vallées. Les mesures seront effectuées dans des fantômes d'eau et équivalents tissus dans des conditions de référence et comparées aux prédictions Monte Carlo pour évaluer la précision géométrique, la dose absolue et la reproductibilité des collimateurs.
L'évaluation des effets biologiques sera d'abord réalisée à l'aide des modèles de toxicité induite par les radiations développés par l'équipe du directeur de thèse : en particulier, des modèles murins de lésions pulmonaires induites par les radiations seront utilisés, analysant à la fois les événements inflammatoires précoces et les complications tardives telles que la fibrose pulmonaire induite par les radiations.
L'efficacité antitumorale des différentes modalités d'irradiation sera évaluée à l'aide de modèles tumoraux murins validés. Des cellules de carcinome pulmonaire seront implantées sous-cutanément ou orthotopiquement dans le poumon gauche, selon des protocoles validés. Dans les modèles orthotopiques, la croissance tumorale sera suivie à l'aide de techniques d'imagerie in vivo, telles que la microCT ou l'imagerie bioluminescente IVIS.
Dans les modèles de toxicité et tumoraux, les paramètres clés du microenvironnement tumoral seront évalués par cytométrie en flux, histologie multiplexe, profilage des cytokines et, pour certaines conditions, transcriptomique spatiale.

Le/La candidat(e) doit posséder :
- un Master 2 en Physique Médicale
- idéalement des expériences dans le domaine de la biophysique
- connaissances sur l'interaction rayonnement - matière
- appétence pour l'interdisciplinarité (biologie/physique)
- appétence pour l'expérimentation préclinique y compris in vivo
- autonomie, curiosité, motivation