Thèse Développement d'Une Méthode de Dosimétrie 3D par Gel Destinée au Contrôle Qualité des Plans de Traitement de Radiothérapie Utilisant des Faisceaux de Particules Chargées à Ultra Haut Débit d H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Physique École doctorale : Particules, Hadrons, Énergie et Noyau : Instrumentation, Image, Cosmos et Simulation Laboratoire de recherche : CEA /LIST - Laboratoire d'intégration de systèmes et de technologies Direction de la thèse : Stéphane DUFRENEIX ORCID 0000000303941562 Début de la thèse : 2026-09-01 Date limite de candidature : 2026-04-10T23:59:59 La radiothérapie FLASH à ultra haut débit de dose (UHDR, - du terme anglais Ultra High Dose Rate) est l'une des innovations les plus prometteuses de la dernière décennie en radio-oncologie. Elle a non seulement le potentiel d'éradiquer les tumeurs radio-résistantes, mais en plus de réduire les effets secondaires indésirables, contribuant ainsi à la capacité d'augmenter le taux de guérison et une amélioration de la qualité de vie des patients. Toutefois, l'infrastructure dosimétrique est en retard avec cette avancée clinique et technologique, avec les dosimètres actuels qui ne sont plus adaptés et aucun de ceux en cours de développement ne faisant consensus. Le gel dosimétrique à lecture optique développé au LNHB-MD (CEA Paris-Saclay) pourrait s'avérer un candidat prometteur car les mesures en faisceau de photons ont montré une réponse linéaire sur une large gamme de dose (0,25 - 10 Gy) ainsi qu'une indépendance en énergie (6 - 20 MV) et en débit de dose sur les gammes utilisées en radiothérapie à débit de dose conventionnel (1 - 6 Gy/min). De plus, ce dosimètre équivalent-eau à une capacité unique à fournir des mesures en trois dimensions à haute résolution spatiale ( 40 Gy/s) délivrée en une fraction de seconde (FLASH) est apparue comme l'une des innovations les plus prometteuses de la dernière décennie dans le domaine de la radio-oncologie [1]. Cette nouvelle modalité de traitement a non seulement le potentiel d'éradiquer les tumeurs primaires résistantes aux rayonnements, mais en plus la capacité d'augmenter le taux de guérison et de réduire les effets secondaires indésirables induits par l'irradiation en épargnant mieux les tissus sains, contribuant ainsi à une amélioration de la qualité de vie des patients. Depuis la mise en évidence de l'effet FLASH en 2014 à l'Institut Curie d'Orsay [2], un premier patient atteint d'un cancer cutané incurable a été traité avec succès (CHUV Lausanne, Suisse) par radiothérapie FLASH [3]. Depuis, plusieurs essais cliniques et précliniques ont démontré la faisabilité de cette technique innovante avec des faisceaux d'électrons à énergie conventionnelle (inférieure à la dizaine de MeV) pour traiter des tumeurs superficielles et avec des faisceaux de protons de 250 MeV pour traiter avec une très grande précision des tumeurs plus profondes chez des jeunes patients (Cincinnati Children's Liberty Proton Therapy Center, Etats-Unis) [4]. Ainsi, pour être en mesure de proposer dans un futur proche des traitements par radiothérapie FLASH, les centres de recherche pionniers en termes de lutte contre le cancer s'équipent de machines de dernière génération récemment commercialisées [5], modifient leurs propres accélérateurs médicaux [6,7], voire même projettent de réaliser des prototypes pour délivrer de nouveaux types de faisceaux, tel que les électrons FLASH de très haute énergie (100 - 250 MeV) qui apparaissent comme un moyen innovant d'introduire la radiothérapie FLASH en clinique afin de traiter des tumeurs profondes inopérables de mauvais pronostics [8]. La possibilité de modifier la structure spatiale des faisceaux UHDR est également investiguée avec l'utilisation de réseaux de mini-faisceaux typiquement de 0,5 à 1 mm de diamètre espacés de 1 à 3,5 mm afin de maximiser l'effet thérapeutique [9,10]. Problématique La radio-oncologie évolue rapidement vers la radiothérapie FLASH mais l'infrastructure dosimétrique est en retard par rapport aux développements technologiques et cliniques. Les principaux problèmes rapportés sont l'absence de normes, de références dosimétriques traçables, de systèmes de dosimétrie validés, de protocoles de mesure harmonisés avec incertitudes bien précisées pour ces modalités émergentes. Pour la mise en oeuvre sécuritaire de toute technique de radiothérapie aux patients et pour permettre ainsi l'approbation réglementaire, une dosimétrie précise et juste réalisée dans un cadre métrologique est essentielle. Pour répondre à ce besoin, des outils adéquats et des recommandations en matière de dosimétrie sont nécessaires dans le but de faciliter le passage de la radiothérapie FLASH à la pratique clinique et d'assurer la sécurité du patient et la précision du traitement. Les calorimètres eau ou graphite sont les dosimètres absolus les plus employés jusqu'à présent par les laboratoires nationaux de métrologie pour établir les références primaires tandis que les chambres d'ionisations étaient jusqu'à nos jours les dosimètres secondaires de transfert de référence les plus utilisés en milieu clinique en suivant les procédures des protocoles internationaux de dosimétrie (i.e. AIEA, TRS-398). Les mesures dosimétriques permettent de réaliser la mise en service et l'étalonnage des accélérateurs de particules, leur modélisation dans les logiciels de planification de traitement, ainsi que le contrôle qualité des plans de traitement, à travers la vérification de l'accord entre les distributions de dose planifiées (i.e. simulées) et celles mesurées. Bien que la dosimétrie par calorimétrie permette de réaliser les références primaires par des mesures absolues de la dose dans les faisceaux FLASH, les chambres d'ionisations disponibles actuellement ne sont pas adaptées à ces faisceaux, dû notamment aux effets de saturation par recombinaison de charge. Il y a ainsi besoin de dosimètres adaptés à cette nouvelle modalité de faisceau, qui soit intégrateur (i.e. ayant un signal proportionnel à la dose), avec résolution spatiale adaptée à la mesure de mini-faisceaux et dans la mesure du possible indépendant en débit de dose et en énergie. Les dosimètres actifs (i.e. à lecture en temps réel) envisagés et en cours de développement pour les faisceaux UHDR sont les chambres d'ionisations à plaques parallèles ultra-minces, les capteurs-diamants dopés au bore, les diodes en carbure de silice (SiC), ainsi que les plastiques scintillateurs. Pour ce qui est de la dosimétrie à lecture différée (i.e. passive), les premiers tests avec de l'alanine et des films radiochromiques ont donné des résultats assez prometteurs. Toutefois, il n'existe pas de dosimètre idéal pour ces types de faisceaux et encore moins un qui permettrait une exploration dosimétrique tri-dimensionnelle et avec une polyvalence d'utilisation dans différents types de faisceaux à particules chargées [11]. Parmi les détecteurs envisagés pour les faisceaux UHDR à particules chargés (électrons et protons), le gel de Fricke au Xylénol Orange à base de Gélatine (FXG) développé au LNHB-MD (CEA Paris-Saclay) associé à la lecture par tomographie optique pourrait s'avérer un candidat prometteur car il a de nombreuses caractéristiques favorables pour la mesure de dose. Ainsi, il a tout d'abord une densité et un numéro atomique effectif très proche de l'eau qui est le milieu de référence en dosimétrie pour la radiothérapie. Les tests en faisceaux de photons à énergie conventionnelle ont montré une réponse linéaire sur une large gamme de doses de 0,25 à 10 Gy, une indépendance en énergie pour des photons de 6 à 20 MV ainsi qu'en débit de dose de 1 à 6 Gy/min et une capacité unique à fournir des mesures en trois dimensions à haute résolution spatiale submillimétrique avec une incertitude combinée associée d'environ 2% (k = 1) [12,13]. Cette méthode dosimétrique a été validée pour le contrôle qualité de plans de traitement cliniques en radiothérapie externe par faisceaux de photons [12]. Malgré tout son potentiel, la dosimétrie par gels de Fricke n'a jamais été testée à ce jour en faisceaux UHDR. Cette thèse s'articulera autour de 3 axes principaux : Axe1 : Radiothérapie FLASH à faisceaux d'électrons d'énergies conventionnelles. La première étape consistera à tester la méthode de dosimétrie 3D par gel FXG en faisceau d'électrons à énergie et débit de dose conventionnels selon le code de pratique AIEA TRS-398 avec des accélérateurs linéaires médicaux disponibles au sein de la plateforme DOSEO (CEA, site de Saclay). Puis une fois validée, cette méthode sera transposée en faisceaux d'électrons UHDR d'énergies conventionnelles sur des accélérateurs existants dédiés (e.g. SIT ElectronFlash4000, Institut Curie, Orsay et THERYQ FLASHKNiFE, Gustave Roussy, Villejuif). Les réseaux de mini-faisceaux seront également caractérisés. Axe 2 : Radiothérapie FLASH à faisceaux de protons. La seconde étape consistera à évaluer la méthode de dosimétrie 3D par gel FXG en faisceaux de protons à très haute énergie (198 MeV) à débit de dose conventionnel (2 Gy/min) selon le code de pratique AIEA TRS-398 avec le cyclotron IBA Proteus Plus (Centre de Protonthérapie Orsay, Institut Curie, Orsay). Puis une fois validée, cette méthode sera transposée en faisceau de protons à ultra haut débit de dose (> 40 Gy/s) après modification de la configuration du cyclotron selon protocole déjà établi. Les réseaux de mini-faisceaux seront également caractérisés. Axe3 : Radiothérapie UHDR à faisceaux d'électrons de très hautes énergies. La troisième étape consistera à tester la méthode de dosimétrie 3D par gel FXG en faisceaux d'électrons UHDR à très hautes énergies (VHEE - du terme anglais Very High Energy Electrons) à partir de 2027 avec les futurs accélérateurs FRATHEA (Institut Curie, Orsay) et FLASHDEEP (Gustave Roussy, Villejuif). Pour chacun de ces trois axes, la validation de la dose de référence et de la distribution de dose mesurée par gel dans chacun des faisceaux sera réalisée par comparaison à des simulations Monte Carlo, ainsi qu'à des mesures avec d'autres détecteurs dosimétriques actifs (e.g. chambre d'ionisation ultra-mince, diamant) et passifs (e.g. alanine, film). De par sa proximité avec deux centres à la pointe de la recherche en cancérologie dans le monde, le LNHB-MD dispose d'un environnement unique et d'une opportunité inédite pour réaliser des mesures métrologiques avec un dosimètre idéal dans tous les faisceaux FLASH existants à ce jour et des plus prometteurs pour un transfert clinique dans un futur proche.