Thèse Rôle de la Mitochondrie dans la Communication Immunométabolique dans les Sarcomes H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Biologie du Cancer et Métabolisme
Direction de la thèse : Catherine BRENNER
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-01T23:59:59

La plasticité métabolique est une capacité fondamentale qui permet aux cellules d'adapter leur statut métabolique à des besoins spécifiques lors de la prolifération, de la différenciation, de l'activation en réponse à divers stimuli ou de la réponse à des conditions de stress. Dans ce contexte, les mitochondries sont des acteurs majeurs, qui contribuent au métabolisme bioénergétique, à la synthèse des macromolécules, la régulation des voies de signalisation, le contrôle de l'épigénome, la réponse aux stress ainsi que la signalisation apoptotique.
Etant donné que l'activité mitochondriale a un impact majeur sur la tumorigenèse et sur la réponse aux traitement anticancéreux conventionnels (chimio- ou immunotherapie), notre laboratoire étudie le métabolisme mitochondrial dans les cellules cancéreuses, en accordant un intérêt tout particulier au dialogue mitochondrio-nucléaire. Presque toutes les protéines mitochondriales sont codées par le génome nucléaire et importées dans l'un des quatre sous-compartiments mitochondriaux. Notre avons récemment décrit une machinerie d'import mitochondrial, qui dépend du complexe AIF/CHCHD4 et régule l'import d'un petit nombre de protéines (substrats) essentielles à la survie cellulaire, l'adaptation au stress ainsi que l'induction de l'apoptose. Certaines des protéines substrats ainsi importées sont considérées comme des cibles thérapeutiques potentielles dans le domaine de la cancérologie à travers leur implication dans la biogenèse de la chaîne respiratoire, la réponse anti-oxydante, l'homéostasie lipidique, le stockage du calcium, ainsi que l'ultrastructure et la dynamique mitochondriale.
Ce programme doctoral concerne l'étude moléculaire et fonctionnelle de l'un des de la voie d'import AIF/CHCHD4, qui participe au remodelage de l'ultrastructure/dynamique mitochondrial. Nos résultats préliminaires montrent que dans les cellules cancéreuses, qui dépendent de la voie AIF/CHCHD4 pour leur métabolisme mitochondrial, l'expression de cette protéine est nécessaire à la tumorigenèse et la survie cellulaire.. Les objectifs de ce programme sont de (1) de comprendre le rôle de cette protéine dans le dialogue entre les cellules tumorales et les macrophages du microenvironnement tumoral in vitro, en modèles humanisés (organoides) et in vivo dans des modèles murins; et (2) d'étudier la combinaison d'un inhibiteur métabolique ciblant la voie AIF/CHCHD4 et l'immunothérapie en modèle murin in vivo.

A plus long terme, le développement translationnel de ce projet doit aboutir à la proposition de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées visant à accroître l'efficacité traitements anti-cancéreux.

Le contexte scientifique est l'étude de la plasticité du métabolisme tumoral et plus précisément du rôle de la mitochondrie.

L'objectif de ce programme est d'étudier une nouvelle cible thérapeutique et de comprendre son rôle dans la tumorigenèse et la réponse aux traitements anti-cancéreux.

biologie cellulaire (culture cellulaire, la technologie CRISPR/cas9, transduction shRNA), biologie moléculaire (RT/PCR), biochimie des protéines (lysat cellulaire, Western blot, immunoprecipitation, etc ..), cytométrie de flux, imagerie fonctionnelle, études transcriptomique, protéomique, métabolomique et enfin l'étude de modèles précliniques murins.
Un certain nombre d'activités sont réalisé en lien avec des plateformes de Gustave Roussy.