Thèse Caractérisation de l'Hétérogénéité Tumorale Intra-Patient dans le Cancer Colorectal Métastatique en Cours de Traitement H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Dynamique des Cellules Tumorales Direction de la thèse : Fanny JAULIN ORCID 0000000251101800 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59 Le cancer colorectal (CCR) est le deuxième cancer le plus meurtrier en France et constitue actuellement la première cause de mortalité par cancer chez les patients de moins de 50 ans aux États-Unis. La principale cause de décès liée au CCR est l'évolution métastatique de la maladie, qui concerne jusqu'à 50 % des patients, le foie représentant le site métastatique le plus fréquemment atteint.
Même dans ce contexte métastatique, une prise en charge à visée curative des métastases hépatiques de cancer colorectal (MHCCR) est possible chez 15 à 20 % des patients. Celle-ci repose sur une stratégie combinant chimiothérapie périopératoire et résection chirurgicale. Néanmoins, malgré les progrès récents de la médecine moléculaire et de l'immunothérapie, plus de la moitié des patients récidivent après résection chirurgicale, soulignant les limites des stratégies thérapeutiques actuelles.
Dans ce contexte, l'optimisation des traitements systémiques par une approche de médecine personnalisée constitue un enjeu majeur de la recherche en oncologie. Actuellement, l'adaptation de la chimiothérapie périopératoire des MHCCR repose sur des critères cliniques et biologiques tels que la latéralité de la tumeur primitive, sa signature génétique, son profil immunitaire et l'extension hépatique, permettant de prendre en compte l'hétérogénéité tumorale inter-patient. En revanche, l'évolution et l'adaptation du cancer au cours de la prise en charge chez un même patient, correspondant à l'hétérogénéité tumorale intra-tumorale temporelle, demeurent encore insuffisamment comprises.
Des outils expérimentaux innovants sont nécessaires pour explorer cette dynamique tumorale. Les organoïdes dérivés de patients (patient-derived organoids, PDO) constituent un modèle tumoral fiable et pérenne, particulièrement adapté. Ces cultures tridimensionnelles, générées à partir de biopsies tumorales et pouvant être maintenues à long terme, reproduisent fidèlement les caractéristiques biologiques et fonctionnelles des tissus d'origine et permettent des analyses fonctionnelles in vitro. Le laboratoire du Dr Fanny Jaulin dispose d'une expertise reconnue dans ce domaine, avec une collection de près de 200 PDO établis, dont environ la moitié dérivés de CCR.

L'objectif de ce travail est d'étudier l'évolution temporelle des caractéristiques moléculaires, histologiques et de la chimiosensibilité des métastases hépatiques de cancer colorectal chez des patients pris en charge à visée curative, afin de mieux comprendre les mécanismes d'adaptation tumorale induits par les traitements.
Ce projet vise à caractériser l'évolution temporelle de la chimiosensibilité et des profils moléculaires des MHCCR tout au long de leur prise en charge thérapeutique. L'approche intégrée, combinant analyses fonctionnelles et multi-omiques réalisées sur des organoïdes dérivés de patients, devrait permettre d'identifier des mécanismes d'adaptation tumorale associés à la réponse initiale aux traitements ainsi qu'à l'émergence de résistances secondaires. Ces travaux pourraient également conduire à la mise en évidence de biomarqueurs prédictifs de réponse ou de résistance thérapeutique. À terme, ces résultats ont vocation à contribuer au développement de stratégies thérapeutiques personnalisées et à la constitution d'une ressource biologique longitudinale originale et à forte valeur translationnelle. Étudier l'évolution du profil moléculaire et de la chimiosensibilité des métastases hépatiques de CCR chez un même patient, à différents temps de la prise en charge thérapeutique, en utilisant des PDO longitudinaux comme avatars tumoraux.
Objectifs spécifiques :
a. Caractériser l'évolution transcriptionnelle et génomique des métastases hépatiques sous chimiothérapie.
b. Analyser les modifications de chimiosensibilité associées aux différentes étapes thérapeutiques.
c. Identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance acquise aux traitements.
d. Mettre en évidence des vulnérabilités thérapeutiques exploitables par des approches fonctionnelles.

La faisabilité du projet est assurée par l'expertise de l'équipe dans ce domaine, en particulier à travers l'étude ORGANOTREAT-01 lancée à Gustave Roussy en 2021, ayant comme but de tester la faisabilité et l'efficacité des PDO pour orienter le traitement des patients souffrant d'un CCR avancé (Study ID 2021-A00939-32) et menant à ORGANOTREAT-02, ouvert en janvier 2026.
Ce projet consiste donc à prélever la même métastase hépatique à trois moments clés du traitement chez le même patient, afin de générer les PDO correspondants (Figure 17) :
1. Au diagnostic : biopsie avant la chimiothérapie du CCR métastatique,
2. A la première résection chirurgicale, après le traitement d'induction,
3. Au moment d'une récidive éventuelle (biopsie et/ou résection de la tranche).
Les patients inclus doivent être majeurs, capables de consentir, atteints d'un CCR avec métastases hépatiques d'emblée ou potentiellement résécables, synchrones ou métachrones, avec indication à une chimiothérapie d'induction et une prise en charge à visée curative validée en réunion de concertation pluridisciplinaire.
Sont exclus les patients ayant reçu une chimiothérapie systémique, en particulier à base de sels de platine, dans les cinq années précédant l'inclusion.
Les échantillons obtenus sont utilisés pour :
1. Génération des PDO, permettant :
a. Etablissement de chimiogramme afin d'analyser le profil de chimiosensiblité des lésions ainsi que son évolution lors du traitement systémique,
b. Analyse scRNA (single-cell ARN) à la recherche de différence d'expression génique induite par la chimiothérapie,
c. Analyse protéomique à la recherche de différence de traduction entre deux étapes clés de prise en charge,
d. Analyse fonctionnelle avec un CRISPR-CAS9 screen, à la recherche de rétablissement du profil de chimiosensibilité d'avant le traitement en inactivant les gènes cibles.
2. Etablissement de banque d'échantillons tissulaires, permettant :
a. Analyse scRNA (single-cell ARN) à la recherche de différence d'expression génique induite par la chimiothérapie étendue au stroma tumoral,
b. Séquençage du génome entier (Whole Exome Sequencing, WES), afin d'analyser l'expression exomique et son évolution lors du traitement, en prenant en compte le stroma tumoral.

Compétences nécessaires: connaissances en biologie cellulaire et cancérologie. La capacité d'analyser la littérature scientifique et de
bonnes aptitudes à la communication sont également requises. Connaissances poussées du monde médical afin d'être à l'interface laboratoire-hôpital.
Compétences utiles: Des connaissances en culture cellulaire seraient appréciées ainsi que des connaissances en analyses bio-
informatiques de WES et de RNAseq.