Thèse Modélisation Préclinique et Analyse Fonctionnelle de la Résistance aux Inhibiteurs de Prmt5 et Mat2a dans les Cancers Pulmonaires Déficients en Mtap H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie Direction de la thèse : Luc FRIBOULET ORCID 0000000211294978 Début de la thèse : 2026-11-01 Date limite de candidature : 2026-05-03T23:59:59 La perte du gène MTAP, fréquemment associée à la co-délétion de CDKN2A, définit une vulnérabilité métabolique exploitable dans plusieurs cancers solides, notamment le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). L'accumulation intracellulaire de méthylthioadénosine (MTA) induite par la perte de MTAP entraîne une inhibition partielle de PRMT5, rendant les cellules tumorales dépendantes de l'activité résiduelle de PRMT5 ou de MAT2A. Cette dépendance est aujourd'hui ciblée par des inhibiteurs de PRMT5 coopératifs au MTA ainsi que par des inhibiteurs de MAT2A, qui ont montré des réponses cliniques encourageantes chez certains patients atteints de tumeurs MTAP-déficientes, y compris dans le NSCLC.

Cependant, seules une fraction des tumeurs MTAP-déficientes répond durablement à ces traitements, et les mécanismes déterminant la sensibilité, la résistance primaire ou la résistance acquise restent mal caractérisés, en particulier dans le contexte spécifique du cancer du poumon. Le manque de biomarqueurs tissulaires robustes et de données mécanistiques intégrées limite actuellement la sélection des patients, l'interprétation des essais cliniques et le développement de stratégies de combinaison rationnelles.

Ce projet de thèse vise à caractériser les déterminants moléculaires de la réponse et de la résistance aux inhibiteurs de PRMT5 et de MAT2A dans les cancers pulmonaires déficients en MTAP, en combinant analyses translationnelles à partir de biopsies tumorales humaines et modélisation préclinique fonctionnelle. Des biopsies appariées pré- et post-traitement de patients traités par inhibiteurs de PRMT5 ou de MAT2A seront analysées par immunohistochimie, séquençage de l'exome et RNA-seq afin d'identifier des biomarqueurs prédictifs et des mécanismes de résistance. En parallèle, des modèles cellulaires de NSCLC MTAP-déficients seront utilisés pour générer des résistances acquises, réaliser des cribles CRISPR à l'échelle du génome et valider fonctionnellement les voies impliquées.

L'objectif final est de produire un cadre mécanistique intégré reliant données cliniques et précliniques, permettant d'optimiser la sélection des patients et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers pulmonaires MTAP-déficients. La perte de MTAP est un événement fréquent et précoce dans le NSCLC, notamment dans certains sous-types oncogéniques. Les inhibiteurs coopératifs au MTA de PRMT5 ont été développés pour exploiter cette vulnérabilité métabolique de manière sélective. Toutefois, l'hétérogénéité de la perte de MTAP, l'adaptation tumorale sous pression thérapeutique et l'émergence de résistances limitent l'efficacité clinique de ces approches. Une compréhension mécanistique spécifique au cancer du poumon est donc indispensable. L'objectif principal est d'identifier les mécanismes moléculaires responsables de la réponse et de la résistance aux inhibiteurs de PRMT5 et de MAT2A dans les cancers pulmonaires déficients en MTAP. Le projet vise également à définir des biomarqueurs tissulaires prédictifs exploitables en pratique clinique et à proposer des stratégies de combinaison thérapeutique fondées sur des mécanismes validés expérimentalement. Le projet combine une approche translationnelle et expérimentale. Les biopsies tumorales humaines seront analysées par immunohistochimie standardisée, séquençage de l'exome et RNA-seq, avec intégration aux données cliniques. En parallèle, des modèles cellulaires MTAP-déficients seront soumis à une exposition chronique aux inhibiteurs afin de générer des résistances acquises. Des cribles CRISPR génome-entier permettront d'identifier de nouveaux médiateurs fonctionnels de résistance, qui seront ensuite validés par des approches mécanistiques et pharmacologiques.

Titulaire d'un master en sciences de la vie, biologie ou cancérologie, le/la candidat(e) possède de solides bases en biologie du cancer et biologie moléculaire. Un intérêt pour la recherche translationnelle, la rigueur scientifique, l'autonomie et la capacité à travailler en équipe sont requis. Une expérience en culture cellulaire et une bonne maîtrise de l'anglais scientifique sont appréciées.