Thèse une Nouvelle Approche pour Préserver la Fertilité Après une Chimiothérapie Combinée chez les Filles Pré-Pubères. Utilisation de Modèles Murins. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie Laboratoire de recherche : Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes Direction de la thèse : Isabelle BEAU ORCID 0000000233526813 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-04T23:59:59 Les chimiothérapies utilisées dans le traitement des cancers chez les femmes et les filles pré-pubères sont particulièrement toxiques pour l'appareil reproducteur. Elles induisent une déplétion du stock folliculaire pouvant conduire à une infertilité et au maximum à une insuffisance ovarienne prématurée (IOP). Plusieurs techniques, dites de préservation de la fertilité, sont aujourd'hui proposées aux patientes pubères avant le début des traitements. En revanche pour les filles pré-pubères, la seule méthode de préservation de la fertilité possible est la cryoconservation du cortex ovarien. Cette technique n'est pas toujours réalisable et ne présente pas de garantie de grossesse. Ainsi, de nouvelles stratégies de préservation de la fertilité sont nécessaires afin d'améliorer les chances de grossesse après cancer.
Chez l'enfant, les principaux cancers incluent les leucémies, les tumeurs du système nerveux, les neuroblastomes, les lymphomes et les sarcomes. La chimiothérapie est la première ligne de traitement dans la plupart des cancers de l'enfant. Dans la majorité des cancers, différents types de chimiothérapies sont associées afin de cibler plusieurs mécanismes d'action et d'obtenir un effet synergique. Fréquemment, une combinaison de cyclophosphamide/vincristine/etoposide et carboplatine ou cisplatines est utilisée. Le cyclophosphamide est l'un des agents les plus gonadotoxiques. Il induit une entrée en croissance des follicules primordiaux et l'apoptose des follicules en croissance ce qui conduit à une importante déplétion folliculaire. La vincristine est un agent chimiothérapeutique antimitotique qui déstabilise les microtubules. Chez la souris, cet agent n'impacte pas les follicules primordiaux, mais affecte seulement les follicules en croissance et le cycle oestral. Le carboplatine et le cisplatine sont des agents alkylants qui peuvent également affecter le stock de follicules primordiaux en induisant des dommages à l'ADN. L'association de ces chimiothérapies augmente le risque de toxicité ovarienne, pouvant conduire à une IOP. Les filles prépubères sont particulièrement vulnérables à ces agents, qui affectent le stock de follicules primordiaux, lequel est élevé au début de leur vie. Toute perte folliculaire due à la chimiothérapie est irréversible.
Si l'impact ovarien de chaque type de chimiothérapie a été étudié, l'effet d'une combinaison de plusieurs chimiothérapies sur l'ovaire n'a jamais été évalué. L'objectif de ce projet vise 1) à explorer les mécanismes de gonadotoxicité exercé par les combinaisons de chimiothérapie habituellement utilisés dans le traitement des cancers de l'enfant, 2) à rechercher de nouvelles stratégies médicamenteuses pour limiter in vivo ces dommages ovariens induits par la chimiothérapie et 3) à explorer les mécanismes moléculaires impliqués dans cette protection ovarienne.
En utilisant des modèles murins prépubères, nous explorerons l'atteinte ovarienne exercée par les combinaisons de chimiothérapie. La réserve ovarienne sera évaluée en comptant les follicules ovariens grâce à une approche innovante de deep-learning que nous avons développée au laboratoire. Le mécanisme moléculaire de la gonadotoxicité de ces chimiothérapies combinées sera étudié afin d'adapter une nouvelle stratégie pour limiter les dommages ovariens. Au laboratoire, nous avons montré que l'AMH limite la déplétion folliculaire induite par le Cy. Par ailleurs, il a été démontré que la mélatonine exerce un effet protecteur contre les lésions ovariennes induites par le cisplatine, notamment grâce à ses propriétés de protection de l'ADN et à son activité antioxydante. L'efficacité de l'AMH, de la mélatonine ou de leur combinaison, pour atténuer la gonadotoxicité des chimiothérapies combinées sera évaluée tout en s'assurant que ces molécules n'impactent pas l'efficacité des traitements anti-cancéreux. Les mécanismes moléculaires impliqués dans ce processus seront explorés par des approches ciblées ou des techniques « omiques ».
Les cancers les plus fréquents chez les enfants pré pubères sont les leucémies, les tumeurs du système nerveux central, les neuroblastomes et les lymphomes. Dans le monde, un enfant sur 800 est atteint par un cancer, plus de 80 % survivront à 5 ans et 70% à long terme. Ces taux de survie sont obtenus au prix de traitements potentiellement délétères pour la fonction de reproduction. En effet, les agents utilisés en chimiothérapie induisent une baisse de la fertilité en exerçant une toxicité ovarienne et une déplétion du stock de follicules constituant la réserve ovarienne. Or, la fertilité tient une place majeure dans la qualité de vie après cancer chez les patientes guéries et en âge de procréer. De nos jours, la préservation de la fertilité tient une place clef dans la prise en charge de ces patientes. Le développement de nouvelles techniques permettant de préserver la fertilité des filles prépubères constitue donc un axe de recherche primordial. L'objectif de ce projet vise 1) à explorer les mécanismes de gonadotoxicité exercé par les combinaisons de chimiothérapie habituellement utilisés dans le traitement des cancers de l'enfant, 2) à rechercher de nouvelles stratégies médicamenteuses pour limiter in vivo ces dommages ovariens induits par la chimiothérapie et 3) à explorer les mécanismes moléculaires impliqués dans cette protection ovarienne.

Scientifique ou médecin, Master 2 Biologie Santé, Spécialité « Endocrinologie et Métabolisme » ou « Reproduction et Développement ».
Compétence en expérimentation animale