Thèse Décryptage des Mécanismes de Résistance aux Adc Ciblant la Topoisomérase 1 et Identification de Nouvelles Stratégies Thérapeutiques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Intégrité du Génome et Cancers Direction de la thèse : Patricia KANNOUCHE ORCID 0000000260503457 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59 Les anticorps couplés à des drogues (Antibody-Drug Conjugates, ADC) se sont imposés comme une modalité thérapeutique transformationnelle en oncologie. Parmi eux, les ADC portant le puissant inhibiteur de la topoisomérase I (TOP1), le deruxtecan (DXd), comme charge cytotoxique, ont démontré une activité clinique remarquable dans de nombreux types tumoraux. En combinant un ciblage sélectif de l'antigène avec une charge cytotoxique perméable aux membranes, ces agents induisent à la fois une destruction directe des cellules tumorales et un effet « bystander » prononcé, permettant de surmonter l'hétérogénéité intratumorale. Les études cliniques ont rapporté des améliorations significatives des taux de réponse objective, de la survie sans progression et de la survie globale chez des patients atteints de cancers avancés ou réfractaires, notamment dans les cancers du sein, gastriques et pulmonaires. Fait notable, des réponses durables ont été observées même dans des tumeurs exprimant faiblement la cible, élargissant ainsi leur champ d'application au-delà des populations strictement définies par des biomarqueurs. Ces résultats ont conduit à plusieurs autorisations réglementaires et à l'établissement des ADC à base de DXd comme standards thérapeutiques dans certaines indications.
Sur le plan mécanistique, les ADC à base de DXd reposent sur une internalisation médiée par le récepteur, suivie du clivage lysosomal du linker et de la libération nucléaire du DXd, où celui-ci stabilise les complexes de clivage TOP1-ADN et induit des dommages à l'ADN associés à la réplication. Le DXd présente une puissance supérieure à celle des dérivés classiques de la camptothécine, entraînant un stress cytotoxique profond et une régression tumorale. Toutefois, malgré leur succès clinique, l'émergence d'une résistance acquise aux ADC à base de DXd est presque inévitable. Des données récentes suggèrent que cette résistance est principalement liée à des altérations affectant la charge cytotoxique DXd plutôt que l'anticorps ou la composante de reconnaissance antigénique. Les déterminants moléculaires de cette résistance - qu'ils impliquent une adaptation au stress réplicatif, un remodelage des voies de réponse aux dommages de l'ADN, des modifications du contexte chromatinién, des événements mutationnels affectant TOP1 ou ses voies associées, ou encore des mécanismes d'efflux - demeurent largement mal définis. Cela constitue une lacune mécanistique et translationnelle majeure dans le domaine.
Ce projet de thèse vise à décrypter de manière systématique les mécanismes moléculaires sous-jacents à la résistance aux ADC à base de DXd. En intégrant des approches de génomique fonctionnelle, des études mécanistiques des dommages à l'ADN associés à la réplication et des stratégies de validation pharmacologique, le projet cherchera à identifier les vulnérabilités émergentes dans les cellules résistantes. L'objectif final est de concevoir rationnellement des stratégies thérapeutiques combinatoires capables de prévenir, retarder ou surmonter la résistance, afin d'améliorer la durabilité des réponses cliniques aux ADC à base de DXd.
Loss or epigenetic silencing of SLFN11 enables tumor cells to tolerate DXd-induced replication stress and DNA damage, thereby promoting resistance to DXd-based ADCs. Restoration of SLFN11 expression will resensitize resistant tumors while preserving an acceptable therapeutic index. Aim 1 - Define the causal role and molecular mechanisms by which SLFN11 loss confers resistance to DXd-based ADCs
Aim 2 - Elucidate epigenetic mechanisms regulating SLFN11 expression and evaluate pharmacological reactivation strategies
Aim 3 - Assess the therapeutic index of DXd-based ADCs by evaluating toxicity and selectivity in normal tissues To elucidate the role of SLFN11 in resistance to DXd-based ADCs and evaluate strategies to overcome it, the project will integrate functional genomics, genome engineering, chromatin profiling, mechanistic DNA damage analyses, and translational organoid models.

A strong foundation in cellular and molecular biology is essential to successfully conduct this research project. The candidate should possess solid theoretical knowledge and practical experience in core techniques such as cell culture, molecular cloning, protein and nucleic acid analysis (e.g., Western blotting, qPCR), and functional cellular assays.
Experience in DNA damage response, genome stability, cancer biology, or drug response mechanisms would be considered an asset. Familiarity with advanced approaches such as CRISPR-based genetic screening, microscopy, flow cytometry, or bioinformatic analysis of large-scale datasets would be advantageous.
The candidate is expected to demonstrate scientific rigor, autonomy, critical thinking, and strong analytical skills. The ability to work collaboratively within a multidisciplinary research environment, as well as good communication skills in English (written and oral), are required. Motivation, intellectual curiosity, and the capacity to manage a long-term research project are essential qualities for this PhD position.