Thèse Ingénierie de Photoenzymes Artificielles Appliquées à la Photocatalyse Sélective de Quinolines Naturelles H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie
École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes
Laboratoire de recherche : Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay
Direction de la thèse : Rémy RICOUX ORCID 0000000234647895
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-27T23:59:59

Ce projet de thèse a pour objectif de concevoir des photoenzymes artificielles capables d'induire des cycloadditions [2+2] sélectives sur des métabolites naturels de type quinolinique, motifs présents dans de nombreuses molécules bioactives. Ces composés, identifiés par criblage d'extraits végétaux, se distinguent par leur fort potentiel thérapeutique, notamment contre les maladies infectieuses et parasitaires, et constituent une base prometteuse pour la génération de nouvelles entités pharmacologiquement optimisées. L'accès direct à ces métabolites reste toutefois limité, en raison de la rareté des organismes producteurs et de la complexité des processus d'isolement. Le projet met donc l'accent sur le développement de méthodes de synthèse innovantes permettant non seulement de reproduire ces métabolites, mais aussi de générer des analogues structuraux et fonctionnels difficiles à obtenir par des voies naturelles. Les cycloadditions [2+2], bien que puissantes, restent difficiles à contrôler stéréochimiquement avec les approches classiques. En associant photocatalyse et contrôle protéique,ce projet vise à créer des systèmes bio-hybrides capables de produire ces métabolites spécialisés et leurs dérivés avec un haut niveau de sélectivité, comparable à celui observé dans la nature. Par cette approche intégrative, le projet établit une interface originale entre chimie et biologie, ouvrant de nouvelles perspectives pour la synthèse sélective de métabolites bioactifs et la découverte de molécules thérapeutiques innovantes.

La cycloaddition [2+2] constitue une réaction clé de la chimie organique, permettant la formation de cycles à quatre atomes à partir de deux doubles liaisons. Ces cycles, généralement constitués de quatre carbones (cyclobutanes), représentent des motifs structuraux essentiels, présents dans de nombreux produits naturels tels que le scopariusicides A ou l'aplydactone par exemple . La présence de tels motifs au sein de produits naturels illustre le rôle central des métabolites spécialisés comme réservoirs de diversité chimique. En effet, leur grande variabilité structurale confère à ces composés une activité biologique marquée, ce qui en fait une source privilégiée de molécules bioactives pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques, notamment en oncologie, ainsi que dans le traitement des maladies infectieuses et parasitaires (1).

Dans ce contexte, l'équipe « Métabolites de plantes » de l'ICSN a mis en place une stratégie de criblage systématique de l'extractothèque de l'institut, qui rassemble environ 14 000 extraits issus de 6 500 espèces végétales. Cette approche a conduit à l'identification de métabolites originaux présentant des activités biologiques inédites. Ainsi, un criblage ciblé a permis de mettre en évidence une nouvelle classe de quinolones monoterpéniques dérivées de Codiaeum peltatum, telles que la zanthosimuline (Fig 1B), présentant une activité antiparasitaire marquée contre Leishmania. Sur la base de ces résultats, deux séries d'analogues ont été synthétisées. Plusieurs de ces composés se sont révélés particulièrement prometteurs, affichant des valeurs d'IC submicromolaires sur les formes amastigotes de L. infantum et L. major (collaboration S. Pomel, BioCIS, Univ. Paris-Saclay) (2).
Toutefois, l'exploitation directe de ces ressources naturelles demeure limitée par la rareté des organismes producteurs, la complexité des isolations et les coûts élevés d'extraction. Ces contraintes ont stimulé le développement d'approches de synthèse innovantes, visant non seulement à reproduire ces composés mais aussi à générer des analogues dotés de propriétés pharmacologiques améliorées. Parmi ces approches, les cycloadditions [2+2] apparaissent comme une voie particulièrement attractive pour accéder à des motifs cyclobutanes bioactifs.
Sur le plan mécanistique, ces réactions se distinguent des cycloadditions [4+2] ou [3+2] par leur interdiction thermique, nécessitant une activation photochimique. Leur principal défi réside dans le contrôle de la stéréochimie, encore difficile à maîtriser avec les approches classiques reposant sur des complexes métalliques chiraux ou des contraintes stériques. Pour dépasser ces limites, de nouvelles approches bio-hybrides, associant protéines et photosensibilisateurs (PS) ou métalliques, ont récemment émergé. Ces outils durables et efficaces ouvrent des perspectives prometteuses, avec des rendements élevés et des niveaux de sélectivité comparables à ceux observés dans la nature (3).

L'objectif de cette thèse est de développer des photoenzymes artificielles capables de catalyser de manière sélective des cycloadditions [2+2] sur des métabolites naturels de type quinolinique, afin de faciliter l'accès à ces composés bioactifs et à de nouveaux analogues thérapeutiquement prometteurs, difficiles à obtenir par les voies naturelles ou synthétiques classiques.