Thèse Ontogénèse des Troubles Comportementaux et Dysfonctionnements Cérébraux chez un Modèle Murin de la Myopathie de Duchenne H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie Laboratoire de recherche : Institut des Neurosciences Paris-Saclay Direction de la thèse : Cyrille VAILLEND ORCID 0000000287838185 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-05T23:59:59 La myopathie de Duchenne (DMD) est associée à des comorbidités centrales incluant déficience intellectuelle et troubles neuropsychiatriques (TSA, TOCs, TDAH, stress, anxiété), dont la présence et la sévérité varient en fonction de la position des mutations dans le gène DMD. En effet, en fonction de leur position, une ou plusieurs dystrophines normalement produites à partir de promoteurs internes au gène DMD ne pourront plus s'exprimer, alors que la plupart de ces isoformes jouent un rôle clé dans différents types cellulaires cérébraux (neurones, astrocytes, oligodendrocytes).
Différentes souris modèles, porteuses de mutations distinctes, sont disponibles pour étudier les relations génotype-phénotype dans cette maladie. Le projet sera axé sur l'étude d'une souris transgénique caractérisée par la perte de toutes les dystrophines (délétion complète du gène), ce qui correspond au profil génétique d'un sous-groupe de patients DMD présentant les comorbidités cérébrales les plus sévères de cette maladie. La trajectoire des troubles centraux dans ce groupe spécifique de patients est encore mal connue, mais elle inclut l'apparition précoce de troubles psychomoteurs et neuropsychiatriques. De même, les dérégulations moléculaires et cellulaires résultant d'une perte de toutes les isoformes cérébrales de dystrophines sont inconnues.
Dans ce contexte, la première partie du travail de thèse aura pour objectif d'étudier le développement postnatal et l'ontogénèse des déficits sensoriels, réflexes, moteurs, comportementaux, cognitifs et neuropsychiatriques chez un modèle murin de la DMD caractérisé par une absence de toutes les isoformes de dystrophines. Une approche comportementale, longitudinale et corrélative, du nouveau-né jusqu'à l'adulte, permettra de définir la trajectoire des altérations fonctionnelles associées à l'atteinte cérébrale dans ce modèle. La seconde partie du projet, menée en parallèle, visera à identifier les altérations moléculaires et voies de signalisation affectées afin (1) de caractériser des biomarqueurs biochimiques qui serviront dans des études précliniques à visée thérapeutique, et (2) d'identifier l'âge d'apparition de ces altérations. Enfin, la dernière partie consistera à utiliser les phénotypes comportementaux et biomarqueurs identifiés pour définir une fenêtre thérapeutique optimale et évaluer l'impact de thérapies géniques visant à compenser ces déficits via une expression ectopique des isoformes de dystrophines cérébrales à l'aide de vecteurs AAV injectés chez le nouveau-né.
Le projet de thèse est une étude translationnelle importante à la fois pour la caractérisation des phénotypes à un âge équivalent à celui auquel des déficits apparaissent chez l'enfant DMD, et pour développer un traitement par thérapie génique administré pendant la période postnatale.
Ce projet de thèse se focalisera sur un modèle (souris dmd-null) caractérisé par la perte de toutes les dystrophines cérébrales (Dp427, Dp140, Dp71). Ce modèle est particulièrement pertinent pour étudier les troubles centraux les plus sévères dans la DMD, qui sont très difficile à aborder chez les patients du fait des troubles neuropsychiatriques associés à ce type de mutation. Des études comportementales chez la souris dmd-null adulte ont mis en évidence des altérations importantes de la réactivité émotionnelle, de l'apprentissage (moteur et émotionnel), du comportement social, et des difficultés d'adaptation associées à de l'hyperactivité et des réponses répétitives. Au niveau moléculaire, la Dp427 joue un rôle crucial au niveau des synapses inhibitrices centrales (14,13), la Dp140 dans la libération calcium-dépendante de glutamate (16,17), la Dp71 gliale dans l'homéostasie ionique favorisant le maintien d'un environnement extracellulaire optimal pour l'activité neuronale (18-21). Le projet de thèse a pour objectif : (1) de caractériser le phénotype des souris DMD-null au cours du développement postnatal (sensoriels, moteurs, émotionnels, cognitifs et neuropsychiatriques), (2) d'identifier des biomarqueurs biochimiques précoces des altérations cellulaires cérébrales associées à ces déficits, (3) d'évaluer l'impact de thérapies géniques administrées durant la période postnatale visant à compenser ces déficits et définir une fenêtre thérapeutique optimale. Comportement postnatal de la souris, dissection et prélèvements de tissus cérébraux, approches de transcriptomique et protéomique tissulaire, analyses biochimiques (western blots/Wes system), immunohistochimie, imagerie confocale, biologie moléculaire (qPCR), injections intracérébrales.

Formation en Neurosciences comportementales, moléculaires et cellulaires. Expérience en comportement souhaitée.
Forte motivation pour les études du comportement postnatal chez la souris, les recherches à l'interface entre Neurosciences et recherche préclinique, statistiques appliquées à la biologie, éthique. Organisation, rigueur, assiduité, esprit d'équipe, initiative, bonnes aptitudes en rédaction et communication en Anglais.