Thèse Neuromodulation des Circuits Spinaux par Interluminescence pour Promouvoir la Récupération Motrice au Décours d'Une Lésion de la Moelle Épinière Optosci H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie Laboratoire de recherche : Neurodégénération, Neuroprotection, Neuroregénération Direction de la thèse : Steven KNAFO ORCID 0000000287330429 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-05T23:59:59 Les lésions de la moelle épinière constituent un problème majeur de santé publique pour lequel il n'existe toujours pas de traitement curatif. L'interluminescence permet une modulation non invasive, dépendante de l'activité et synapse-spécifique, des circuits neuronaux. Notre hypothèse de recherche est que la neuromodulation par interluminescence d'interneurones génétiquement ciblés peut améliorer la récupération fonctionnelle après une lésion médullaire.

Notre premier objectif est de caractériser les interneurones V1 et V2a, qui jouent un rôle crucial dans la réorganisation des circuits spinaux après une lésion. Nous avons collecté des échantillons de moelle épinière humaine et réalisé une analyse transcriptomique de noyaux neuronaux à l'échelle du noyau unique. Nous avons identifié les clusters humains homologues aux populations murines V1 et V2a et procédons actuellement à la validation morphologique.

Notre deuxième objectif est d'obtenir une expression ciblée des actuateurs interluminescents dans ces interneurones génétiquement identifiés. Nous injecterons un vecteur ConVERGD unique dans la moelle épinière lombaire de souris triple-transgéniques afin d'obtenir une expression de la luciférase présynaptique dans les afférences proprioceptives et l'expression postsynaptique de l'opsine dans les interneurones spinaux V1 ou V2a.

Notre dernier objectif est de tester le potentiel du renforcement par interluminescence des afférences proprioceptives vers les microcircuits V1 ou V2a. Après une lésion au niveau de T10, nous administrerons le substrat de la luciférase uniquement aux animaux stimulés. La récupération locomotrice sera évaluée quantitativement à l'aide de paramètres cinématiques, et le recrutement des interneurones spinaux sera étudié par priorisation snRNA-seq.

Ce projet fournira un nouveau cadre translationnel pour une approche plus « écologique » et autorégulée visant à favoriser la réorganisation des circuits neuronaux après une lésion de la moelle épinière. La stimulation électrique épidurale (SEE) de la moelle épinière lombaire a permis une récupération locomotrice dans des modèles animaux et chez certains patients paraplégiques. Cependant, la SEE ne module pas de manière sélective les circuits au niveau cellulaire, et une adaptation spatiotemporelle complexe des paramètres en temps réel est nécessaire pour obtenir des résultats cliniquement signicatifs (Wagner et al., 2018). En revanche, d'énormes progrès ont été réalisés dans notre compréhension fondamentale des réseaux spinaux en manipulant des populations neuronales génétiquement identiées chez des modèles animaux (Knafo et al., 2017). L''interluminescence' utilise l'expression présynaptique d'une luciférase pour activer une opsine postsynaptique, permettant ainsi une neuromodulation non invasive, dépendante de l'activité et synapse-spécique (Prakash et al., 2022). Notre but est d'exploiter
l'interluminescence pour réorganiser les circuits spinaux et favoriser la rééducation après une lésion de la moelle épinière. L'objectif du projet est d'utiliser des actuateurs optogénétiques 'interluminescents' pour moduler de façon sélective les circuits spinaux
au décours d'une lésion de la moelle épinière.
Pour cela, les objectifs qui seront mis en place sont:
1. Identier les marqueurs des populations neuronales clés (cross-species snRNA-seq, WP1),
2. Exprimer les actuateurs dans ces populations ciblées (injection AAV, WP2)
3. Tester le rôle de la neuromodulation dans la récupération motrice (modèle souris de lésion médullaire, WP3) Optogénétique, single-cell transcriptomique, vecteurs viraux, modèle de lésion médullaire, comportement

Curiosité scientique
Travail interdisciplinaire (neurosciences, neurochirurgie, bio-informatique)
Approche translationnelle (du modèle animal au patient)
Des compétences en biologie moléculaire (ISH, AAV) ou en bioinformatique (R, Python) ne sont pas indispensables mais seraient appréciées.