Thèse Développement de Sondes Chimiques pour Cartographier l'Interactome de Rcpg Natifs H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Médicaments et Technologies pour la Santé Direction de la thèse : Mireille MOUTIEZ ORCID 0000000200648291 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-08T23:59:59 Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont des cibles thérapeutiques majeures, visées par près d'un tiers des médicaments actuels. Leur fonctionnement et leurs effets biologiques dépendent de leurs interactions avec d'autres protéines. Pour mieux comprendre le comportement dynamique de ces récepteurs, et en particulier les mécanismes moléculaires mis en jeu en conditions physiologiques ou pathologiques, la protéomique associée au marquage de proximité constitue une approche prometteuse. Cette technique repose sur l'utilisation de systèmes de marquage (enzymes ou photocatalyseurs synthétiques) ciblant spécifiquement les protéines cibles, couplés à des espèces pro-réactives qui, après activation par irradiation, se fixent sur les protéines environnantes et permettent leur identification. Cependant, les photocatalyseurs actuels posent des défis de biocompatibilité, nécessitant souvent une excitation lumineuse à haute énergie ou des composés peu biodisponibles, limitant leur utilisation dans des milieux natifs.
Ce projet de thèse propose de développer de nouveaux photocatalyseurs biocompatibles, activables par une lumière proche infrarouge (moins dommageable pour les tissus), et d'optimiser les espèces pro-réactives pour minimiser leur impact sur les interactions naturelles entre protéines. En s'appuyant sur l'expertise du groupe SIMoS-LBC dans la conception de ligands spécifiques pour les RCPG, ces outils innovants permettront d'explorer plus finement le rôle de ces récepteurs dans différents contextes biologiques, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent des cibles thérapeutiques majeures, visées par près d'un tiers des médicaments actuellement disponibles. Leurs interactions avec d'autres protéines modulent leurs propriétés pharmacologiques, entraînant des conséquences biologiques variées. Caractériser finement la dynamique moléculaire de ces récepteurs et leur interactome dans des conditions natives, physiologiques et physiopathologiques pourrait ainsi ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
La protéomique associée au marquage de proximité est une approche puissante pour cartographier les interactomes protéiques in situ, voire in vivo [1-3]. Le succès de cette technique repose sur trois paramètres critiques :
1) le système de marquage de proximité (basé sur des enzymes ou des photocatalyseurs synthétiques), 2) son ciblage vers la protéine d'intérêt (vectorisé via des anticorps, des ligands d'affinité, ou à l'aide de fusion avec des enzymes comme HaloTag/SNAP-Tag) ;
et 3) l'utilisation d'espèces pro-réactives porteuses d'une étiquette d'affinité (biotine, etc.), introduites dans le milieu.
Concrètement, une fois lié à la protéine d'intérêt, le système de marquage de proximité, après activation (lumineuse ou enzymatique), catalyse la formation d'espèces réactives à partir des espèces pro-réactives. Ces dernières réagissent avec les biomolécules environnantes, qui sont ensuite identifiées par protéomique.
Les photocatalyseurs synthétiques permettent d'éviter les modifications génétiques, rendant possible l'étude de milieux natifs. Cependant, leur biocompatibilité reste un défi, car ils nécessitent souvent une lumière à haute énergie (bleue à verte, peu pénétrante dans les tissus et susceptible d'induire des photodommages) et/ou des agents toxiques (comme les complexes d'iridium, d'osmium ou d'étain) impactant la dynamique des interactions protéiques.[4]
Ce projet de thèse vise à surmonter ces limitations en développant de nouveaux photocatalyseurs biocompatibles, adaptés aux milieux complexes (in vitro et ex vivo), et par exemple excitables par une lumière proche infrarouge (minimisant les photodommages). Enfin, un travail sera aussi réalisé pour maximiser la biodisponibilité des espèces pro-réactives et minimiser leurs impacts sur les dynamiques d'interactions natives. L'ensemble de ces outils chimiques devraient permettre de faciliter l'étude des RCPG natifs, dont la caractérisation reste actuellement difficile. En s'appuyant sur l'expertise du groupe (SIMoS - LBC) dans la conception de ligands hautement spécifiques pour ces RCPG, qui serviront de motifs de ciblage, ces nouveaux outils permettront d'explorer spécifiquement le rôle de récepteurs modèles dans divers contextes physiologiques et physiopathologiques.
A. Synthèse et optimisation d'une librairie de photocatalyseurs biocompatibles. Caractérisation de leurs propriétés photophysiques et photocatalytiques en milieu biologique. Assemblage des photocatalyseurs avec des ligands d'affinité pour une RCPG modèle.
B. Synthèse de nouvelles espèces pro-réactives optimisées pour une biodisponibilité accrue et une réactivité contrôlée en milieu biologique. Identification des meilleurs couples photocatalyseurs et espèces pro-réactives.
C. Elucidation de la dynamique des partenaires d'interaction des RCPG natifs, dans divers contextes physiologiques et physiopathologiques, à l'aide de techniques de marquage de proximité.
Dans ce travail de thèse, le candidat devra réaliser :
- La synthèse de photocatalyseurs et d'espèces pro-réactives,
- La caractérisation des propriétés photophysiques des photocalyseurs,
- Leur accrochage sur des ligands spécifiques des récepteurs d'intérêt,
- L'identification des partenaires d'interaction dans différents contextes physiologiques et physiopathologiques.

Etudiant(e) titulaire d'un Master recherche en chimie organique ou en chémobiologie ou diplôme équivalent. Motivé(e) par un projet interdisciplinaire. Intéressé(e) par la chémobiologie et la photophysique.