Thèse Amélioration des Car-T Anti-All H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Next-Generation Immuno-Oncology Research and Therapy in Pediatric and Adult cancer
Direction de la thèse : Laurie MENGER
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-03T23:59:59

La thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) pour la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) fait face à des défis uniques car la plupart des antigènes cibles sur les cellules T-ALL sont également présents sur les cellules T normales. Cela conduit au fratricide des cellules CAR-T et à une aplasie sévère des cellules T si les cellules T normales sont éliminées. De plus, l'expérience avec la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (B-ALL) a montré que la faible persistance des cellules CAR-T et l'épuisement des cellules T limitent les rémissions à long terme. Nous proposons une stratégie d'édition du génome double pour surmonter ces deux obstacles dans la thérapie CAR-T pour la T-ALL. Le projet consistera à modifier les cellules CAR-T avec une disruption simultanée du gène FAS et une intégration ciblée d'un gène spécifique, impliqué dans la persistance à long terme, dans un processus en une seule étape, non viral et basé sur CRISPR. Le knockout de FAS est censé abolir la fratricide et protéger les cellules T de l'apoptose et de la mort cellulaire médiée par le système immunitaire, tandis que la surexpression de notre gène d'intérêt est destinée à reprogrammer les cellules T vers un phénotype moins épuisé et plus persistant (basé sur des résultats de criblage CRISPR antérieurs identifiant HNF1A comme un candidat amplificateur de la fitness des cellules T). Nous utiliserons des techniques avancées d'édition de gènes - y compris l'électroporation de ribonucléoprotéines Cas9 (RNP) et des donneurs de jonction homologue médiée (HMEJ) - pour réaliser un knock-in efficace d'une grande charge utile HNF1A simultanément à la disruption de FAS. Le CAR anti-tumoral (par exemple, ciblant CCR9, un antigène T-ALL absent sur >95% des cellules T normales) sera introduit pour conférer une spécificité pour la leucémie. Les cellules CAR-T modifiées seront testées pour leur résistance au fratricide, leur cytotoxicité accrue, leur persistance améliorée dans les modèles de T-ALL et leur résistance à l'épuisement.

La leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) est un cancer du sang affectant les cellules T, caractérisé par une prolifération anormale de précurseurs de cellules T dans la moelle osseuse et le thymus. Elle est causée par des mutations génétiques affectant la régulation de la prolifération et la survie cellulaire, avec des mutations fréquentes de NOTCH1 et des réarrangements chromosomiques. Le diagnostic repose sur des examens hématologiques et des analyses génétiques. Le traitement inclut la chimiothérapie intensive, les thérapies ciblées et les greffes de cellules souches, mais la maladie est souvent résistante, nécessitant des approches thérapeutiques innovantes comme les thérapies par cellules CAR-T.

développement de thérapie cellulaire CAR-T anti-ALL

Diplôme universitaire en sciences biomédicales, Médecine,
Solide expérience en immunologie
Connaissance de la cytométrie en flux
Excellentes techniques de manipulation des animaux
Connaissance du langage de programmation R
Motivation, esprit d'équipe