Thèse Marquage Isotopique de Molécules Pharmaceutiques Via de Nouveaux Procédés d'Activation Déverrouiller l'Accès aux Traceurs Tritiés et aux Médicaments Deutérés H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie
École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes
Laboratoire de recherche : Médicaments et Technologies pour la Santé
Direction de la thèse : Grégory PIETERS ORCID 0000000239248287
Début de la thèse : 2026-10-05
Date limite de candidature : 2026-04-03T23:59:59

Le développement de méthodes efficaces de marquage isotopique (échange d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par ses isotope lourds le deutérium ou le tritium) est de première importance. En effet, outre les applications de molécules marquées isotopiquement pour l'étude des mécanismes enzymatiques et chimiques, de nombreuses applications mettant en jeu ce type de composés se sont développées ces dernières années dans divers domaines scientifiques dont l'industrie pharmaceutique. Tout d'abord, les molécules marquées isotopiquement sont utilisées pour étudier le devenir in vivo de substances d'intérêt biologique. D'autres applications, tirant profit de l'effet cinétique isotopique primaire ont aussi motivé le développement de méthodes de marquage, comme la possibilité d'augmenter le temps de demi-vie mais aussi de réduire les effets secondaires d'un principe actif. Ce concept évoqué pour la première fois il y a une cinquantaine d'année arrive aujourd'hui à maturité avec la mise sur le marché probable de plusieurs médicaments deutérés (la deutetrabenazine - Austedo® - a reçu en 2017 l'approbation de la FDA). De par son importance, cette application renforce l'intérêt du développement de méthodes de marquage sélectives de molécules, notamment à proximité d'hétéroatomes autour desquels de nombreuses réactions conduisant à la métabolisation ont lieu. C'est dans ce contexte que s'inscrivent les travaux menés au Laboratoire de Marquage Isotopique (LMI) visant à développer des méthodes d'échanges isotopiques innovantes. Depuis 2014, des méthodes de marquage de différentes sous-structures récurrentes dans les produits d'intérêt biologique ont été mises au point via des échanges isotopiques directs hydrogène/deutérium/tritium (H/D/T), catalysés notamment par des nanoparticules métalliques. Le projet de recherche s'inscrit dans la continuité de ces travaux sur l'échange isotopique. Il s'agira de développer le marquage de structures d'intérêt biologique (traceurs et candidats médicaments) via de nouveaux procédés d'activation. L'utilisation de catalyseurs synthétisés au laboratoire permettra de découvrir de nouvelles réactivités et d'améliorer les marquages existants. L'étudiant(e) aura également accès aux réacteurs en flux continu et de mécanochimie disponibles au laboratoire pour l'optimisation des procédés.

Les composés marqués isotopiquement constituent une classe de composés à très haute valeur ajoutée. Parmi eux, on retrouve les médicaments deutérés ou « heavy Drugs ». Ces derniers sont des composés pharmaceutiques dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de deutérium sur des positions stratégiques de métabolisation. La deutération sélective de ces « soft-spot » permet alors : i) l'amélioration de leurs caractéristiques pharmacocinétiques par le ralentissement du processus de métabolisation des composés et l'augmentation de leurs temps de demi-vie réduisant de fait la fréquence et la posologies des doses, ii) une augmentation de leurs efficacités et une diminution de leurs toxicités par la formation réduite de métabolites non-actifs voire toxiques améliorant ainsi la sécurité des médicaments, et iii) une biodisponibilité orale accrue dans certains cas, permettant une absorption plus efficace. D'un point de vue fondamental, ces principes actifs marqués isotopiquement tirent parti de l'effet isotopique cinétique du deutérium (DKIE) pour améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques. En effet, l'incorporation ciblée d'atome de deutérium s'effectue sur les liaisons C-H sensibles aux processus de métabolisation enzymatique se déroulant dans l'organisme. Suite à l'approbation de la deutétrabénazine (Austedo®) en 2017, 3 autres molécules ont été mises sur le marché et plus d'une quinzaine de composés sont en phase de tests cliniques. Le marché mondial actuel était estimé à environ 341 millions de dollars américains en 2023 et devrait atteindre 908 millions de dollars américains d'ici 2032 soit un taux de croissance annuel de plus de 10 % sur la période prévisionnelle. Les acteurs principaux de ce marché sont les Etats-Unis suivis par l'Asie ; il est donc d'une importance capitale de remettre la France et la recherche européenne sur le devant de la scène mondiale et d'en faire des acteurs clés également. Depuis plus de 10 ans le CEA, via le laboratoire de marquage isotopique du service SCBM (DRF/Joliot/DMTS), développe des méthodes de marquage des isotopes de l'hydrogène innovantes. Ainsi, la deutération de différentes sous-structures récurrentes dans les médicaments deutérés a été mise au point via des échanges isotopiques directs hydrogène/deutérium/tritium (H/D/T) et les travaux ont été publiés dans des journaux à haut facteur d'impact. Cependant, bien que les méthodes développées soient particulièrement efficaces, elles possèdent également des faiblesses limitant de fait leur applicabilité aux médicaments deutérés nécessitant un marquage sur des sites précis de métabolisation. Il est donc temps de mettre au point de nouvelles méthodes largement applicables, notamment au marquage de médicaments deutérés.
L'objectif du sujet de recherche proposé est de développer de nouveaux procédés de marquage encore jamais explorés afin de débloquer les verrous actuels. Deux voies complémentaires seront envisagées : le marquage à l'état excité et le marquage mécanoredox. Les procédés redox sont apparus ces dernières années comme une plateforme permettant d'accéder à de nouvelles transformations organiques via des transferts mono-électroniques et ce avec des niveaux élevés d'efficacité et de sélectivité. Ils sont donc d'un grand intérêt dans le domaine du marquage isotopique et notamment pour l'obtention de médicaments deutérés.
Le marquage photoredox a connu un essor en 2017 notamment grâce à l'équipe du Pr. MacMillan mais son utilisation reste aujourd'hui limitée à cause d'un manque de sélectivité. Ici nous nous intéresserons au marquage à l'état excité qui est une thématique émergente (la première publication datant de 2025). En passant à l'état excité certaines positions C-H clés vont présenter une basicité exacerbée par rapport à l'état fondamental. Combiner ce marquage à la catalyse métallique (homogène ou nanoparticulaire) devrait permettre d'atteindre de nouvelles positions de marquage, permettant de développer in fine de nouveaux candidats médicaments. Le marquage isotopique reposant sur des procédés mecanoredox est lui novateur et sans aucun précédent. Ici, l'échange des isotopes de l'hydrogène utilisera non pas un photocatalyseur mais des matériaux piézoélectriques activés par l'énergie mécanique pour réaliser les transferts mono-électroniques. L'intérêt d'utiliser la mécanochimie est double ici. D'une part, les procédés mécanochimiques s'inscrivent dans les principes de chimie verte avec l'utilisation d'une quantité réduite voire nulle de solvant organique et s'appliquent parfaitement au marquage de candidats médicaments à la solubilité limitée. La mise en oeuvre est simple, et les coûts réactionnels réduits (chauffage externe non nécessaire, temps réactionnels réduits). De plus, les matériels piézoélectriques nécessaires sont commercialement accessibles et relativement peu onéreux. D'autre part, ces procédés peuvent être aisément monter en échelle jusqu'au gramme. A l'heure actuelle, seules de réactions de deutérodéhalogénation sont décrites (3 publications de 2024 et 2025) nécessitant l'utilisation d'un précurseur halogéné. L'objectif ici est de marquer directement la molécule d'intérêt grâce aux transferts mono-électroniques induits et à l'utilisation de l'eau lourde comme source isotopique peu onéreuse. De nouvelles sélectivités de marquage ainsi que le marquage de candidats médicaments peu solubles pourraient ainsi être obtenus.
Enfin, les méthodes développées pourront également être appliquées au marquage tritium de candidats médicaments dans le cadre des études de suivi in vivo dans l'organisme (ADME).Développement de l'arsenal des méthodes de marquage par échange isotopique via la mécanochimie et la catalyse photoredox pour le marquage stable (deutérium) et le marquage radioactif (tritium). Les méthodes devront être compatibles avec une large variété de molécules cibles:
a. Deuteratedpool pour la synthèse de composés complexes,
b. Candidats médicaments deutérés (heavydrugs),
c. Standards internes deutérés disponibles pour lesomics,
d. Molécules deutérées & tritiées pour les dispositifs médicaux
e. Molécules tritiées pour le suiviin vivode candidats médicaments.