Thèse Etude de Nouvelles Cibles Thérapeutiques en Immuno-Oncologie dans les Sarcomes à Fusion H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie Direction de la thèse : Sophie POSTEL VINAY ORCID 0000000155621857 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-03T23:59:59 Les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes (DSRCT) et les rhabdomyosarcomes fusionpositifs (FPRMS) sont des sarcomes pédiatriques rares et agressifs, caractérisés par une translocation chromosomique unique et dominante qui orchestre leur prolifération et leur potentiel métastatique (la fusion EWSR1::WT1 dans les DSRCT ; les fusions PAX3/7::FOXO1 dans les FPRMS). Malgré des avancées récentes dans la compréhension de leurs fondements moléculaires, les progrès thérapeutiques restent extrêmement limités et aucun de ces deux types tumoraux ne bénéficie aujourd'hui de stratégies de médecine de précision réellement efficaces.
Une première caractéristique biologique commune de ces sarcomes est leur niveau élevé de stress réplicatif, induit leurs oncogènes de fusion. Ce stress contribue à l'instabilité génomique mais survient paradoxalement dans un contexte de faible charge mutationnelle et néo-antigénique. Les deux maladies sont en effet classiquement décrites comme des tumeurs immunologiquement « froides », caractérisées par une faible infiltration lymphocytaire T et une résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Parmi les processus cellulaires impliqués dans le stress réplicatif et l'immunité innée, les protéines de l'épitranscriptomique émergent aujourd'hui comme des acteurs clés. Ces enzymes, impliquées dans la modification ou l'editing de l'ARN, influencent la stabilité et l'immunogénicité des transcrits, modulent les structures ADN:ARN associées à la transcription, et impactent leur reconnaissance par les senseurs de l'immunité innée. Dans plusieurs modèles tumoraux, l'inhibition de ces protéines a montré qu'elle pouvait augmenter le stress réplicatif, favoriser l'accumulation d'ARN double-brin et activer les voies de surveillance cytosoliques, induisant ainsi des vulnérabilités spécifiques impliquant les voies de l'interféron.
Une seconde caractéristique des sarcomes à fusion est l'expression de néogènes spécifiques de la tumeur, susceptibles de produire des néopeptides immunogéniques. Bien que ce phénomène ait été décrit dans le sarcome d'Ewing, son existence dans les FP-RMS reste inconnue.
Ce projet de thèse a pour objectif d'évaluer si le ciblage de certains régulateurs épitranscriptomiques pourrait représenter une nouvelle opportunité thérapeutique dans les DSRCT et FP-RMS. En s'appuyant sur un ensemble de modèles disponibles au laboratoire, l'étudiant(e) étudiera comment la perturbation de l'épitranscriptomique influence la survie cellulaire, le stress réplicatif et les voies de l'immunité innée cytosolique. Selon les résultats obtenus, l'étudiant(e) pourra également explorer, dans des modèles précliniques de FP-RMS, la présence de néopeptides permettant d'envisager des approches immunothérapeutiques ciblées. Il/elle intègrera ces résultats avec des analyses de profilage moléculaire sur échantillons tumoraux de patients de Gustave Roussy. Le laboratoire d'accueil offre un environnement stimulant, avec une expertise reconnue dans l'étude des DSRCT, des réponses aux dommages de l'ADN, du stress réplicatif et de l'immunité cytosolique innée. L'étudiant(e) bénéficiera ainsi de méthodologies optimisées, de modèles expérimentaux et d'interactions étroites avec les équipes cliniques et translationnelles. Une cosupervision avec des spécialistes des FP-RMS pourra être mise en place au sein de Gustave Roussy et à l'international sur la base de collaborations existantes.
Dans son ensemble, ce projet vise à identifier des vulnérabilités tumorales spécifiques susceptibles de soutenir le développement de nouvelles stratégies d'immunooncologie dans les DSRCT et FPRMS. Ce travail posera les bases de futures approches thérapeutiques visant à améliorer le pronostic de ces cancers. L'environnement unique de Gustave Roussy offre une opportunité rare de transformer ces découvertes en cibles et stratégies thérapeutiques concrètes, dans le but d'améliorer la prise en charge des patients. Les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes (DSRCT) sont un sarcome ultrarare caractérisé par la fusion EWSR1::WT1, survenant principalement chez les adolescents et les jeunes hommes adultes. La maladie se présente le plus souvent avec une atteinte péritonéale étendue dès le diagnostic, ce qui complique la prise en charge clinique dès le départ. Sur le plan histologique, elle se définit par des amas de petites cellules rondes enchâssées dans un stroma desmoplasique dense. Le pronostic est particulièrement sombre. La prise en charge thérapeutique repose actuellement sur des approches multimodales intensives associant chimiothérapie à fortes doses, chirurgie cytoréductrice agressive lorsque possible, et radiothérapie abdominale totale. Même dans les conditions les plus favorables, ces traitements s'accompagnent d'une morbidité très élevée, et la majorité des patients finissent par rechuter. Les thérapies ciblées n'ont montré qu'un bénéfice modeste ou anecdotique, et aucune stratégie de médecine de précision n'est aujourd'hui approuvée. En conséquence, la survie globale médiane demeure d'environ deux ans, soulignant l'urgence de développer de nouvelles approches thérapeutiques audelà des traitements cytotoxiques non spécifiques.
Le rhabdomyosarcome fusionpositif (FPRMS), induit par les fusions PAX3::FOXO1 ou PAX7::FOXO1, représente l'une des formes les plus agressives de sarcome pédiatrique des tissus mous. Ces fusions reprogramment les progéniteurs musculaires squelettiques vers des états prolifératifs aberrants et constituent de puissants marqueurs pronostiques défavorables. Le traitement repose sur des combinaisons de chimiothérapie, de chirurgie et de radiothérapie, souvent selon le schéma VAC (vincristine, actinomycine D, cyclophosphamide). Si les formes localisées peuvent bénéficier d'issues à court terme relativement favorables, les FPRMS métastatiques ou récidivants restent particulièrement difficiles à traiter. La chimiorésistance survient fréquemment, et la survie des patients présentant une maladie métastatique reste inférieure à 30 %. Bien que les connaissances moléculaires sur les FPRMS aient considérablement progressé au cours de la dernière décennie, aucune thérapie ciblée n'a encore démontré de bénéfice clinique constant, et les options de médecine de précision demeurent quasi-inexistantes pour cette population. Explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques en immuno-oncologie dans le traitement de deux maladies rares, les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes et les rhabdomyosarcomes fusionpositif, sur la base de l'étude de mécanismes fondamentaux impliquant l'épitranscriptomique, la régulation de la stabilité du génome, et l'immunité antitumorale.

Le candidat doit posséder les compétences et qualifications suivantes :
- Un Master ou diplôme d'ingénieur équivalent en biologie, biochimie ou oncologie, idéalement complété par 1 ou 2 ans d'expérience en laboratoire de recherche ;
- Des connaissances en biologie moléculaire et cellulaire (CRISPR, siRNA, etc.) ;
- Des bases en épitranscriptomique, avec une expérience des techniques telles que RIPSeq, RNASeq longread, ainsi que des technologies de profilage génomique ;
- Une expérience en bioinformatique et dans l'analyse de données NGS ou singlecell ;
- Une licence d'expérimentation animale est souhaitable ;
- Une curiosité naturelle et un intérêt marqué pour la biologie du cancer ;
- Une forte motivation et la volonté d'apprendre de nouveaux concepts ;
- D'excellentes compétences de communication ; la maîtrise de l'anglais est indispensable ;
- De l'autonomie.