Thèse Exploration du Contrôle Mécanochimique de l'Hétérogénéité Tumorale dans le Cancer Colorectal H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Dynamique des Cellules Tumorales
Direction de la thèse : Guillaume MONTAGNAC
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-03T23:59:59

L'hétérogénéité phénotypique et la plasticité des tumeurs favorisent les métastases, la résistance aux traitements et les récidives. Alors que les modèles actuels attribuent ces caractéristiques à des altérations génétiques et à des signaux microenvironnementaux, nos récentes découvertes révèlent que l'hétérogénéité peut également résulter d'une communication biochimique et mécanique intrinsèque entre les cellules cancéreuses (Pérez-González et al. Biorxiv 2025). Ces résultats identifient l'auto-organisation comme un régulateur jusqu'alors méconnu de l'hétérogénéité tumorale. Cependant, au-delà de cette preuve de principe, sa contribution à l'évolution tumorale et à la physiopathologie reste largement inexplorée.
Dans le cadre de ce projet, nous intégrerons la bio-ingénierie, les mesures de force, l'imagerie quantitative et la transcriptomique dans des organoïdes dérivés de patients (PDO) et des tumeurs afin de disséquer les programmes mécanochimiques intrinsèques qui façonnent l'hétérogénéité du cancer colorectal. Grâce à cette stratégie, nous identifierons de nouveaux signaux biochimiques et mécaniques régulant la croissance, l'invasion et les métastases des tumeurs colorectales.

Tumor phenotypic heterogeneity is a major obstacle to effective cancer therapy (Cañellas-Socias et al., 2024; Pérez-González et al., 2023). Within a single tumor, cancer cells coexist in distinct and functionally specialized cell states that support proliferation, therapy resistance, and invasion. The dynamic transitions between these states, known as phenotypic plasticity, fuel therapy resistance and metastatic dissemination. Currently, tumor heterogeneity is primarily attributed to genetic alterations and microenvironmental signals. However, our recent findings (Perez-Gonzalez et al., 2025) suggest that tumor heterogeneity can also emerge as a self-organized process, even in the absence of external instructive cues.
Self-organization refers to the spontaneous emergence of spatial and functional patterns from an initially homogeneous cell population (Xavier da Silveira dos Santos & Liberali, 2019). Such patterning is intrinsically coordinated by biochemical signaling (contact- and diffusion-based) and mechanical interactions (cell-cell and cell-matrix forces), which together generate tissue-level behaviors.
Organoid systems have demonstrated that adult tissues retain an intrinsic capacity to reconstruct tissue architecture de novo through intrinsic mechanochemical feedbacks (Pérez-González et al., 2021; Serra et al., 2019). However, during tumorigenesis, oncogenic mutations perturb tissue homeostasis and may rewire these mechanochemical networks. Whether such alterations give rise to aberrant self-organization programs that coordinate tumor heterogeneity and progression remains unknown.
In this project, we will investigate how tumor-driver mutations reshape colonic self-organization, with the goal of uncovering new principles governing colorectal cancer heterogeneity and disease progression.

-To set up a platform to simultaneously measure single cell forces and cell state transitions in patient-derived organoids.
-To dissect the mechanochemical signals inducing colorectal cancer cell states.
-To explore the role of these mechanochemical signals in tumor pathophyisiology in vivo using mouse tumor models.