Thèse Détection et Analyse de Biomarqueurs en Milieux Confinés H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie
École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes
Laboratoire de recherche : LAMBE - Laboratoire Analyse, Modélisation et Matériaux pour la Biologie et l'Environnement
Direction de la thèse : Laurent BACRI ORCID 0000000217632456
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-03-29T23:59:59

La médecine personnalisée consiste à adapter pour chaque patient le meilleur traitement avec un minimum d'effets secondaires, en tenant compte des profils métaboliques génotypiques et phénotypiques individuels. L'état du métabolisme cellulaire est évalué par un ensemble de différents biomarqueurs qui peuvent être utilisés soit (i) pour diagnostiquer une maladie ; (ii) établir un pronostic ou (iii) prédire les chances qu'un patient a de répondre au traitement. De nouveaux biomarqueurs ont été exploités pour évaluer l'impact de l'environnement sur l'état de santé humaine. Les méthodes spectroscopiques actuelles nécessitent un grand nombre de copies de biomarqueurs, au moins pM pour leur analyse quantitative dans les biofluides. De plus, ces méthodes sont trop coûteuses, nécessitent un personnel technique hautement qualifié et ne sont pas assez reproductibles pour répondre aux exigences des normes réglementaires imposées aux hôpitaux.
La technologie des nanopores est probablement la technologie la plus avancée permettant l'identification et la quantification de biomacromolécules à faible nombre de copies de biomarqueurs. Elle est considérée comme l'une des percées majeures dans le domaine de la nanotechnologie au cours des dernières décennies si l'on en juge par la réussite commerciale du séquençage de l'ADN à l'aide de nanopores biologiques.
Le développement d'une telle technologie a fait un énorme pas en avant dans l'analyse de petites quantités de biomarqueurs dans les fluides biologiques. Cependant, l'analyse de biomarqueurs d'intérêt dans des matrices biologiques complexes nécessite des étapes préparatoires préalables à leur quantification spécifique. En effet, les méthodes biochimiques classiques sont chronophages et ne permettent pas une détection semi-quantitative des biomarqueurs à faible concentration. Cela reste un obstacle technique à surmonter.
Sur la base de notre expérience en conception microfluidique et sur la compréhension des mécanismes de confinement dans les nanopores en milieux complexes, nous proposons un nouveau concept de dispositifs capturant les biomarqueurs cibles dans des matrices de microgels pour mieux contrôler leur confinement en molécules uniques. À terme, cette stratégie vise à capturer spécifiquement des biomarqueurs (micro-ARN, peptides) et à élaborer des diagnostics précoces de cancers afin d'établir un traitement adapté au malade (médecine personnalisée).

La médecine personnalisée consiste à adapter pour chaque patient le meilleur traitement avec un minimum d'effets secondaires, en tenant compte des profils métaboliques génotypiques et phénotypiques individuels. L'état du métabolisme cellulaire est évalué par un ensemble de biomarqueurs différents qui peuvent être utilisés soit (i) pour diagnostiquer une maladie ; (ii) pour établir un pronostic ou (iii) pour prédire les chances d'un patient de répondre à un traitement. De nouveaux biomarqueurs ont été exploités pour évaluer l'impact de l'environnement sur l'état de santé de l'homme. Les méthodes spectroscopiques actuelles nécessitent un grand nombre de copies de biomarqueurs, au moins 10^9, pour leur analyse quantitative dans les biofluides. En outre, ces méthodes sont trop coûteuses, nécessitent un personnel technique hautement qualifié et ne sont pas suffisamment reproductibles pour répondre aux exigences des normes réglementaires imposées aux hôpitaux.
Les méthodes biochimiques classiques prennent du temps et ne permettent pas une détection semi-quantitative des biomarqueurs à faible concentration. Cela reste un obstacle technique à surmonter. Pour relever ce défi, nous proposons une approche basée sur la détection électrique par nanopore, qui est probablement la technologie la plus avancée permettant l'identification et la quantification des biomacromolécules au niveau de la particule unique. Cette technologie a fait ses preuves dans le séquençage de l'ADN. Nous l'appliquerons à la détection d'une petite quantité de biomarqueurs dans les biofluides pour le diagnostic précoce.

Les objectifs de ce projet sont doubles : i) synthétiser des hydrogels; ii), les utiliser avec un nanopore à l'état solide inséré dans un dispositif microfluidique pour détecter la vasopressine dans un mélange complexe (sérum, prélèvement). Cette hormone joue un rôle dans la régulation de la pression artérielle et exerce également une influence sur le comportement social et le système cardio-vasculaire.

1.Fabrication des nanopores à l'état solide par claquage diélectrique.
2. Technique de détection électrique :par nanopore : Le transport des biomarqueurs est mesuré électriquement à partir des chutes de conductance ionique à travers un nanopore (2-8 nm). Chaque blocage est caractérisé par son amplitude, sa durée et sa fréquence, qui sont analysées statistiquement.
2.Synthèse de la matrice d'hydrogel pour capturer et confiner les biomarqueurs afin d'améliorer l'analyse par nanopore.
3.La conception de dispositifs microfluidiques facilite la manipulation des nanopores ainsi que celle des fluides ou des hydrogels.
Lors de sa première année, le doctorant concevra et fabriquera ses dispositifs microfluidiques intégrant les nanopores. Il étudiera l'influence des hydrogels sur le transport et l'analyse de peptides en utilisant des analyses statistiques et des algorithmes d'apprentissage. Lors des deuxième et troisième années, le doctorant passera aux milieux complexes (sérum) et pourra étudier l'influence d'interactions spécifiques entre la matrice et les biomarqueurs.