Thèse Décryptage des Bases Moléculaires de l'Effet Flash dans le Poumon par une Approche Intégrative de Lipidomique et de Multi-Omique Spatiale H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé
Laboratoire de recherche : Signalisation, Radiobiologie et Cancer
Direction de la thèse : Charles FOUILLADE ORCID 0000000326925645
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-03T23:59:59

La radiothérapie constitue l'une des principales options thérapeutiques dans le traitement des cancers, et environ 50 % des patients recevront une irradiation au cours de leur prise en charge. Cependant, l'une des principales limites de cette modalité réside dans la toxicité induite par l'irradiation des tissus sains environnants qui, une fois endommagés, peuvent entraîner des complications sévères (e.g. fibrose pulmonaire). Plusieurs stratégies thérapeutiques, comme la radiothérapie FLASH, ont été développées afin de réduire les toxicités radio-induites au niveau des tissus sains. Dans différents organes, notamment le poumon, l'irradiation FLASH a démontré sa capacité à préserver le compartiment des cellules souches/progénitrices, limitant ainsi le développement d'une inflammation chronique et de la sénescence. Au cours de la dernière décennie, la radiothérapie FLASH a suscité un intérêt croissant au sein de la communauté scientifique. Alors que plusieurs centres initient actuellement des essais cliniques afin d'évaluer la faisabilité et le potentiel thérapeutique de cette nouvelle modalité d'irradiation, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à ses effets bénéfiques demeurent encore mal compris.

Afin de décrypter les mécanismes de l'effet FLASH dans le poumon, nous émettons l'hypothèse, sur la base de la littérature ainsi que des données préliminaires obtenues dans l'équipe, que comparativement à la radiothérapie conventionnelle (CONV), l'irradiation FLASH module différemment l'oxydation lipidique, entraînant des modifications du métabolisme des lipides ainsi que de la mort cellulaire par ferroptose.
Pour tester cette hypothèse, le/la doctorant(e) utilisera des modèles murins porteurs de tumeurs pulmonaires ainsi que des tissus tumoraux et péri-tumoraux fraîchement obtenus lors d'interventions chirurgicales. En étroite collaboration avec le laboratoire du Pr Setou à l'Université de Hamamatsu, les analyses comprendront des approches de lipidomique ainsi que de transcriptomique et protéomique spatiales. L'intégration des données permettra d'identifier les lipides clés et les voies métaboliques spécifiquement induits par la radiothérapie FLASH comparativement à la radiothérapie conventionnelle, dans les tissus pulmonaires tumoraux et péri-tumoraux.

Nous anticipons que ces travaux permettront de mieux comprendre le rôle du métabolisme lipidique dans la réponse aux rayonnements, en particulier dans le contexte de la radiothérapie FLASH. Au-delà de l'apport fondamental concernant les effets du FLASH, les résultats du projet ouvriront la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler l'activité du métabolisme lipidique afin d'augmenter la fenêtre thérapeutique.

Ce projet offrira au/à la doctorant(e) l'opportunité d'acquérir des compétences de pointe en biologie moléculaire, notamment en séquençage d'ARN en cellule unique (single-cell RNA-seq), en transcriptomique spatiale, en lipidomique ainsi qu'en analyses bioinformatiques. Les analyses lipidomiques seront réalisées à l'Université de Hamamatsu, et le/la doctorant(e) effectuera des séjours au Japon afin de participer activement à l'acquisition et à l'analyse des données durant la thèse. Il/elle bénéficiera également de collaborations étroites avec des radio-oncologues de l'Hôpital Curie.

Radiotherapy is a mainstay in cancer treatment, yet its clinical efficacy is limited by toxicity to surrounding healthy tissue, leading to complications such as pulmonary fibrosis. FLASH radiotherapy, an emerging modality delivered at ultra-high dose rates, has shown the remarkable ability to protect normal tissues while maintaining tumor control. Preclinical studies in the lung indicate that FLASH preserves stem/progenitor compartments and limits chronic inflammation and senescence, but the underlying molecular mechanisms remain poorly understood. Recent evidence points to a critical role of lipid metabolism in mediating the FLASH effect. Differential lipid oxidation may influence cell fate by modulating ferroptosis, membrane integrity, and inflammatory signaling. By altering lipid metabolic pathways, FLASH may selectively protect healthy tissue while still inducing tumor cell death. Investigating these lipid-driven mechanisms is therefore key to understanding the protective effects of FLASH and could reveal novel therapeutic targets to reduce radiation toxicity and expand the therapeutic window.

The project aims to uncover the molecular mechanisms underlying the protective pulmonary effects of FLASH radiotherapy compared to conventional irradiation. It will characterize lipid alterations and ferroptosis in tumoral and peri-tumoral lung tissues, define metabolic pathways reprogrammed by FLASH, and integrate lipidomic, spatial transcriptomic, and proteomic data to identify key molecular drivers. Findings will provide insights for potential therapeutic strategies to reduce radiation toxicity and widen the radiotherapy therapeutic window.