Thèse Vers des Modèles Robustes en Biotechnologie H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Sciences de l'ingénierie et des systèmes
École doctorale : Interfaces : matériaux, systèmes, usages
Laboratoire de recherche : LGPM - Laboratoire de Génie des Procédés et Matériaux
Direction de la thèse : Victor POZZOBON ORCID 0000000315300834
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59

Ce projet doctoral a pour but d'apporter au monde de la biotechnologie des méthodes de modélisation capables de tenir compte de l'incertitude inhérente au vivant. En effet, lors de la réalisation d'expériences l'incertitude (qu'elle soit de mesure, ou d'origine biologique) rend l'interprétation plus complexe et affaibli la confiance dans les résultats. Pour y pallier, les expériences sont répliquées et
validées avec des outils statistiques. Cependant, lors des étapes de modélisation, de tels outils adaptés à la biotechnologie ne sont pas disponibles facilement, voire n'existe pas. Par conséquent, la propagation des incertitudes peut conduire à des divergences des modèles rendant leur emploi pour le design et le contrôle des bioprocédés sujet à caution. Il est donc urgent de les développer afin
d'augmenter la confiance dans les modèles et surtout la robustesse de leurs prédictions.

Nous pensons qu'il existe un besoin urgent d'outils aidant les chercheurs et les ingénieurs à mieux gérer l'incertitude (définie comme la largeur de l'intervalle de confiance entourant les éléments quantitatifs) tout au long de la montée en l'échelle des procédés biotechnologiques. Cette opinion est le fruit de nos propres expériences, de nos interactions avec nos pairs lors de conférences, de
discussions informelles, de réunions de projet et d'analyses bibliométriques. L'absence de tels outils a trois conséquences :
- Les procédures de montée l'échelle sont prudentes (augmentation progressive de la taille du procédé, avec un plan d'expérience à presque chaque étape), donc longues et coûteuses,
- Les prédictions des modèles sont qualitatives ou nécessitent une base de données étendue (et coûteuse) pour devenir fiables,
- La reproductibilité des expériences n'est pas garantie.
Ce besoin urgent de nouveaux outils est renforcé par la rareté de la littérature sur le sujet. Par exemple, la base de données Web of Science a été intérogée avec les mots-clés « uncertainty » et « scale-up » pour le domaine Biotechnology & Applied microbiology.
Seuls 31 documents mentionnent ces deux mots-clés, dont 22 sont des articles de recherche, et seulement la moitié sont des articles techniques (les autres étant des analyses économiques ou des documents non pertinents). En outre, le fait de mentionner l'incertitude ne signifie pas qu'il faille développer des techniques pour y faire face.

Nous pensons qu'il existe un besoin urgent d'outils aidant les chercheurs et les ingénieurs à mieux gérer l'incertitude (définie comme la largeur de l'intervalle de confiance entourant les éléments quantitatifs) tout au long de la montée en l'échelle des procédés biotechnologiques. Cette opinion est le fruit de nos propres expériences, de nos interactions avec nos pairs lors de conférences, de
discussions informelles, de réunions de projet et d'analyses bibliométriques. L'absence de tels outils a trois conséquences :
- Les procédures de montée l'échelle sont prudentes (augmentation progressive de la taille du procédé, avec un plan d'expérience à presque chaque étape), donc longues et coûteuses,
- Les prédictions des modèles sont qualitatives ou nécessitent une base de données étendue (et coûteuse) pour devenir fiables,
- La reproductibilité des expériences n'est pas garantie.
Ce besoin urgent de nouveaux outils est renforcé par la rareté de la littérature sur le sujet. Par exemple, la base de données Web of Science a été intérogée avec les mots-clés « uncertainty » et « scale-up » pour le domaine Biotechnology & Applied microbiology.
Seuls 31 documents mentionnent ces deux mots-clés, dont 22 sont des articles de recherche, et seulement la moitié sont des articles techniques (les autres étant des analyses économiques ou des documents non pertinents). En outre, le fait de mentionner l'incertitude ne signifie pas qu'il faille développer des techniques pour y faire face.

La thèse s'articulera autour de trois axes : la mise en place de méthodes permettant de prendre en compte l'incertitude dans la modélisation, le développement de méthodes de recommandation d'expériences pour réduire ces incertitudes, l'application des outils à un cas concret (simple). La bibliographie soutiendra les investigations du début à la fin et facilitera la publication de nos résultats.

Etude bibliographique
L'objectif de cette étude est de mettre à jour l'étudiant sur les domaines suivants :
- modélisation en biotechnologie,
- méthodes de gestion de l'incertitude dans le cadre d'approches expérimentales,
- méthodes de gestion de l'incertitude dans d'autres domaines,
- un domaine applicatif pour exemplifier les méthodes (au choix du candidat, les microalgues, les levures et les bactéries étant le coeur de l'expertise de l'équipe).

Gestion de l'incertitude en modélisation
Nous développerons trois types de concepts : la classification des incertitudes (critique - conduisant à une divergence -, modérée - amplifiée par le système, mais contrôlable -, acceptable - atténuée par le système -, ...), la quantification des incertitudes (sensibilités locales, globales, intervalles de confiance, ... (Sobol, 2001)), et leur prise en compte dans les méthodes de construction des modèles.
Ce sont des défis ambitieux. Pour les relever, nous nous appuierons sur d'autres communautés scientifiques qui ont commencé à aborder la question de la prise en compte de cette incertitude dans leurs modèles. Par exemple, au niveau de la fonction objectif (ou fonction de coût ou de perte), qui doit être minimisée lors de l'estimation des paramètres du modèle sur la base d'un ensemble de
données expérimentales (Croke, 2007). Ou au niveau de quantification de l'étendue des intervalles de confiances des paramètres estimés via la matrice d'informations de Fisher (Transtrum & Qiu, 2012).
Cependant, aucune de ces approches n'est utilisée en biotechnologie. L'objectif sera de s'appuyer, dans un premier temps, sur ces bases solides pour proposer des méthodes adaptées à notre champ disciplinaire. Bien entendu, nous ne nous limiterons pas à ces trois méthodes, de nouvelles seront proposées. Enfin, un effort sera fait pour les unifier avant de les transmettre à la communauté.

Recommandation d'expériences
Une fois les concepts précédents établis, nous nous attellerons à leur manipulation. L'idée sera par exemple, de voir comment ils peuvent être utilisés ensemble pour recommander de nouvelles expériences permettant de limiter l'incertitude. Idéalement, nous pourrons mettre au point des méthodes optimales conseillant successivement les expériences les plus intéressantes (Jeong et al.,
2018).
Afin de rendre cela concret, nous appliquerons nous outils à des problèmes in silico. Par exemple, avec un modèle « caché » et un « système apprenant » essayant de le modéliser. Nous comparerons aussi nos outils avec ceux existant, comme les méthodes de plan d'expériences.

Exemple d'application
Un micro-organisme modèle sera choisi pour exemplifier les capacités des méthodes développées. Nous mettrons en place des expériences simples permettant d'alimenter des modèles de comportement biologique. Ainsi, nous challengerons nos nouveaux outils avec ce système et démontrerons l'applicabilité en conditions réelles de nos propositions conceptuelles. De manière concrète, nous mettrons en place un système bactéries, microalgues ou levures en fonction de l'envie du doctorant/e portant le projet.

Pendant la thèse
Des rapports réguliers, sous forme de rapports écrits et de présentations orales, seront attendus du doctorant. Cela lui permettra d'accumuler du matériel déjà écrit et facilitera ainsi la rédaction de son manuscrit. Au moins une publication dans une revue internationale à comité de lecture sera une condition préalable à la soutenance du travail de thèse.