Thèse Maladie d'Alzheimer Nouvelles Pistes Thérapeutiques Basées sur la Régulation de Pdk1 H/F - 75

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health
École doctorale : Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie
Laboratoire de recherche : Neurodégénération, Neuroprotection, Neuroregénération
Direction de la thèse : Marc DHENAIN ORCID 0000000188044101
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-05T23:59:59

La maladie d'Alzheimer (MA) est un problème de santé publique majeur. L'hypothèse de la cascade amyloïde propose que le développement de la maladie d'Alzheimer est piloté par un cycle auto-entretenu, dans lequel l'accumulation d'amyloïde- (A) conduit à une pathologie tau qui diffuse dans le cerveau, à une neuroinflammation et à des lésions synaptiques. Notre groupe de travail a identifié le récepteur neuronal (PrPc) qui relaie la toxicité des peptides A. L'interaction de ce récepteur avec les peptides A mène à la suractivation d'une kinase (PDK1), qui, par une séquence d'événements, rend les neurones vulnérables aux effets dommageables du stress inflammatoire TNF. Une dérégulation de cette kinase contribue aussi à la pathogénèse des fibrilles de tau dans la maladie d'Alzheimer. PrPc capte également les fibrilles de tau. Les mécanismes liés à la toxicité de l'activation de la voie PrPc/PDK1 ont été majoritairement étudiés in-cellulo et ils sont encore en partie inconnus in vivo. L'objectif principal de cette thèse est de décrypter in vivo les mécanismes toxiques associés à l'activation de la voie PrPc/PDK1 par A et tau. Nous étudierons l'impact de l'activation de PDK1 sur la régulation de la diffusion de tau dans le cerveau et la neuroinflammation, L'objectif secondaire est de mettre en oeuvre une thérapie basée sur les effets de cette forme protectrice.

La maladie d'Alzheimer (MA) est un problème de santé publique crucial dans nos sociétés. L'hypothèse de la cascade amyloïde propose que le développement de la maladie d'Alzheimer soit piloté par un cycle auto-entretenu, dans lequel l'accumulation d'amyloïde- (A) conduit à une pathologie tau qui diffuse dans le cerveau, à une neuroinflammation et à des lésions synaptiques. Notre groupe de travail a identifié le récepteur neuronal (PrPc) qui relaie la toxicité des peptides A. L'interaction de ce récepteur avec les peptides A mène à la suractivation d'une kinase (PDK1), qui, par une séquence d'événements, rend les neurones vulnérables aux effets dommageables du stress inflammatoire TNF. Les mécanismes liés à la toxicité de l'activation de la voie PrPc/PDK1 ont été majoritairement étudiés in-cellulo et ils sont encore en partie inconnus in vivo. Mieux les comprendre pourrait permettre de mettre en oeuvre une thérapie protectrice contre la maladie d'Alzheimer.L'objectif principal de la thèse est de déchiffrer les mécanismes induits par l'activation de PrPc sur les événements clés de la maladie d'Alzheimer tels que les pathologies amyloïde/tau, la neuro-inflammation et les dysfonctionnements synaptiques. L'objectif secondaire est de mettre en oeuvre une thérapie basée sur des inhibiteurs de la cascade induite par l'activation de PrPc pour protéger contre la maladie d'Alzheimer.

Utilisation des animaux à des fins scientifiques, chirurgie, études en histologies, Analyses d'images, biochimie, développement de thérapies.