Thèse Ciblage de la Signalisation Il-6 pour Prévenir la Sarcopénie Associée au Cancer H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Biologie du Cancer et Métabolisme Direction de la thèse : Yegor VASSETZKY ORCID 0000000331017043 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-30T23:59:59 La sarcopénie, caractérisée par une perte progressive de masse et de fonction musculaires, constitue une complication majeure du cancer et un facteur prédictif important de mauvais pronostic, de toxicité des traitements et de réduction de la survie. L'inflammation systémique chronique joue un rôle central dans la fonte musculaire associée au cancer, l'interleukine-6 (IL-6) étant identifiée comme un médiateur clé. Des taux élevés d'IL-6 sont corrélés à l'atrophie musculaire, aux altérations métaboliques et à la sévérité de la cachexie. Cependant, la contribution respective de l'IL-6 d'origine tumorale et de l'IL-6 produite par l'hôte, ainsi que le potentiel thérapeutique d'un ciblage sélectif de cette voie, restent insuffisamment élucidés.

Les modèles xénogreffes dérivées de patients (PDX) constituent une plateforme préclinique pertinente, conservant l'hétérogénéité tumorale et les profils cytokiniques spécifiques aux patients. Associés à des hôtes murins immunodéprimés, ces modèles permettent d'analyser finement les interactions tumeur-hôte responsables de la sarcopénie systémique. L'inflammation systémique chronique joue un rôle central dans la fonte musculaire associée au cancer, l'interleukine-6 (IL-6) étant identifiée comme un médiateur clé. Des taux élevés d'IL-6 sont corrélés à l'atrophie musculaire, aux altérations métaboliques et à la sévérité de la cachexie. -Caractériser l'activation de la signalisation IL-6 dans le tissu musculaire de souris porteuses de PDX.
-Distinguer la contribution de l'IL-6 tumorale et de l'IL-6 de l'hôte à l'aide de dosages spécifiques d'espèce et de stratégies de neutralisation.
-Évaluer le ciblage thérapeutique de la voie IL-6/STAT3 (anticorps anti-IL-6R, inhibiteurs JAK/STAT) sur la masse musculaire, la force et la croissance tumorale.
-Identifier les signatures moléculaires du catabolisme musculaire induit par IL-6 (Atrogin-1, MuRF1, FOXO3, marqueurs de dysfonction mitochondriale). -Établissement de modèles PDX humains associés à une forte sécrétion d'IL-6.
-Suivi longitudinal de la composition corporelle par micro-CT et mesure de la force de préhension.
-Quantification des taux circulants d'IL-6 humaine et murine.
-Analyse histologique musculaire, mesure de la surface des fibres et profilage transcriptomique.

Études d'intervention pharmacologique ciblant la voie IL-6/STAT3.

Expertise en biologie cellulaire et moléculaire